女性外阴色素性皮肤病

大约每10名女性中就有1名在其一生中患有外阴色素性病变。鉴于色素性病变与黑色素瘤和外阴上皮内瘤样病变（VIN，原位鳞状细胞癌）相关风险，仔细评估外阴色素性病变至关重要。女性外阴色素性病变包括含有黑色素的病变以及不含黑色素的病变。

本文简要介绍女性常见外阴性皮肤病。

生理性色素沉着过度

外阴上可有不同程度的色素沉着，但可能与疾病有关（图1）。

图 1：外阴生理性色素沉着，其特征是对称性色素沉着，小阴唇上最为明显，口唇和肛周也易常见。

生理性色素沉着最常见于深肤色的个体，好发于后联合，阴唇上方和肛周。大阴唇的毛发也常出现色素沉着。

股部内侧有时会出现均匀的色素沉着，远端逐渐过度为正常肤色，常对称分布，表面无鳞屑，皮肤纹理无变化，通常无主观症状。

生理性色素沉着会受激素变化的影响，如青春期和更年期，妊娠和避孕药的使用等。

另一方面色素沉着也可能是病理性的，如先天性肾上腺增生、阿狄森病或库欣病可导致外观相似的色素沉着。

炎症后色素沉着过度

所有类型皮肤人群所有部位均可发生炎症后色素沉着（Postinflammatory hyperpigmentation，PIH），外阴也可发生 PIH，有色人种尤为明显（图2）。

图 2：炎症后色素沉

炎症后色素沉着最常见于损伤或皮肤病后，临床上表现为颜色不一的斑疹，可不对称分布。通常无主观症状。

硬皮病和扁平苔藓是相对常见的炎症性皮肤病，有时会产生明显的炎症后色素沉着。固定性药物疹和多形红斑，特别容易造成炎症后基底膜损伤的色素沉着过度，导致黑色素释放到真皮。

如果炎症后色素沉着表现不典型，或颜色不均一，注意行病理检查排除黑素瘤。

炎症后色素沉着通常不需治疗，可自行消退。如果无法消退，氢醌可能有效，但它会去除表皮色素而不是皮肤色素，而且有刺激性。

黑棘皮病

黑棘皮病好发于颈部、腋窝和腹股沟褶皱处，但外阴也可发生黑棘皮病，其表现与身体其他部位相似，表现为为鹅绒样灰褐色斑（图3）。

图3：外阴黑棘皮病

黑棘皮病常与糖尿病、肥胖和一些药物，如烟酸和泼尼松等因素有关。当然少数情况是副肿瘤性的，与癌症有关，最常见的是腺癌。副肿瘤性的黑棘皮病患者通常发生体重消瘦，且皮损并非发生于典型的皱折部位。

有研究发现56%的女性患有黑棘皮病。尽管发现涉及不同的身体部位，如腋窝、颈背、乳房和大腿内侧，但有趣的是，多数女性存在外阴黑棘皮病。

脂溢性角化病

脂溢性角化病（SK）是常见的表皮细胞良性肿瘤，老年人常见，好发于面部、手背，当然躯干也可累及，部分患者外生殖器亦可发生（图4）。

图4：外阴脂溢性角化

脂溢性角化临床上表现为褐色的扁平丘疹，有油腻感。但是因为外生死器经常摩擦，可能临床表现不典型，角化可能不明显。

临床上需与色素痣、色素性尖锐湿疣和 VIN 相鉴别。皮肤镜有助于诊断，皮肤镜下脂溢性角化表现为多发性粉刺状开口，无色素网络。但是外阴脂溢性角化因为摩擦缘故，可能皮肤镜下缺少粉刺样开口表现。

治疗以物理治疗为主，如冷冻、激光、微波等，不典型者可手术切除并行病理检查。

色素性尖锐湿疣

尖锐湿疣或生殖器病毒疣是 HPV 感染引起（图5）。

图5：色素性病毒疣

临床表现形态各异，可呈乳头状瘤、疣状、肉质丘疹和平顶状。大多数疣是皮肤颜色的，但有些疣可出现色素沉着，尤其是深肤色人群。

色素性尖锐湿疣需与鲍温样丘疹病相区别，有时需行病理检查以资区分。

外阴黑变病/雀斑样痣

育龄妇女中大约68%的色素性外阴病变是雀斑样痣。外阴黑变病或雀斑样痣病表现为多个无症状大小不一、不对称的斑点，棕褐色或黑色、边界不规则、单个病变内的颜色可有变化（图6）。这种颜色不均一是区别于其他外阴病变的重要因素。

图6：外阴黑变病，有时难与黑素瘤相鉴别，需病理检查

可发生在整个外阴，包括小阴唇和内侧大阴唇、尿道口和会阴。外阴黑变病可作为炎症后色素沉着过度发生，如硬化性苔藓患者。

尽管外阴黑变病的诊断在很大程度需通过活检，但皮肤镜也有诊断作用。皮肤镜下外阴黑变病可表现出不同的模式，如无结构、平行和网状或环状模式，与黑色素瘤的皮肤镜特征不同。当然需要更多的研究来区分黑色素瘤和黑变病。

外阴黑变病一般不会恶变为恶性肿瘤，但是尚无研究证实此观点。相关研究发现外阴黑变病患者的黑色素瘤或鳞状细胞癌发病率无明显增加，有个案报道黑色素瘤患者中有一例生殖器黑变病。此外，外阴黑变症与硬化性苔藓有关，硬化性苔藓和黑色素瘤之间可能存在关联。因此，需定期随访这些患者，特别是如果他们同时患有硬化性苔藓。

以雀斑样痣为特征的遗传性皮肤病

有几种遗传性皮肤病表现出生殖器和生殖器外粘膜色素沉着，表现出雀斑样痣的组织学变化作为特征。这些雀斑通常由多个小而暗的斑点组成，这些斑点可能出现在粘膜、变性粘膜和附近的角质化皮肤。

• Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征是常染色体显性遗传疾病，累及大头畸形、生殖器雀斑和肠道息肉的三联征。生殖器雀斑组织学上表现为表皮增生，基底层色素沉着增加，黑素细胞数量与正常相比略有增加。
• LAMB综合征是一种心脏皮肤综合征，表现为心房粘液瘤、皮肤和生殖器黏膜中的黑痣和蓝痣，以及皮肤和舌头上的丘疹和真皮结节。
• Laugier-Hunziker 综合征涉及口腔和生殖器黏膜的获得性色素沉着过度（良性到恶性），可能包括纵向黑色素沉着。
• Beare-Stevenson cutis gyrate 综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是颅缝早闭、回状皮肤和可能生殖器皮肤的黑棘皮病。
• Dowling-Degos 病是一种罕见的遗传性疾病，其特征是屈侧网状色素沉着过度，生殖器上可能存在色素斑。
• LEOPARD 或多发性雀斑综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为高血压、感音性耳聋和心脏异常。
• Carney综合征或NAME综合征的特征是皮质醇增多症、粘膜皮肤雀斑和非内分泌和内分泌肿瘤，如粘液瘤。
• Peutz-Jeghers 综合征是一种常染色体显性疾病，其特征是肠错构瘤息肉和粘膜皮肤黑斑，癌症的风险增加。

色素痣

色素痣是黑素细胞的良性增殖。大约23%育龄妇女的色素性外阴病变是色素痣，大约2%的女性患有外阴色素痣。

临床表现为扁平的（交界痣）或圆顶状的（复合痣或皮内痣）。颜色从棕褐色到深棕色不等，少有蓝色。边界清晰规则，整个病变的颜色均匀，一般7毫米以下（图7）。

图 7：外阴色素痣

偏离上述特征的痣需要活检，可能是发育不良痣，其存在会增加患皮肤黑色素瘤的风险。发育异常痣的肉眼和显微镜表现介于普通痣和黑色素瘤之间。外阴非典型痣建议手术切除。

外阴上的痣有时很难与脂溢性角化病、色素疣和色素性VIN区分开来，皮肤镜和/或活检有助于区分这些病变。几乎所有的痣都是后天形成的，但罕见的先天性痣可能更大，患恶性肿瘤的风险更大。

早期的医学文献描述了与身体其他部位的痣相比，外阴痣具有癌前病变的特点。然而，绝大多数外阴痣在组织学上是交界痣。少数不寻常的外阴痣发生在绝经前妇女中，其特征是交界性黑素细胞巢增大。Gleason及其同事的研究26报告了45例经切除的单个痣在3.5年后复发，11.5年后没有复发，这表明这些色素痣不是恶性的。

一些临床医生建议切除硬化性苔藓内发现的任何痣。尽管这些痣具有良性特征，但在组织学上可能与黑色素瘤相似。理想情况下，在切除良性痣之前，应控制硬化性苔藓。

黑素瘤

只有约3%黑素瘤累及生殖器；然而，8%至10%的生殖器恶性肿瘤是黑素瘤，使其成为仅次于鳞状细胞癌的第二大外阴恶性肿瘤。肤色浅患者风险最大；然而，应该指出的是，不同种族之间生殖器黑素瘤的发病率不如其他皮肤黑素瘤明显。外阴黑素瘤和黑素瘤总体发病率比为3.14:1.00，阴道黑色瘤为1.02:1.00，远低于皮肤非生殖器黑素瘤。

遗传因素，如黑素瘤家族史或遗传性发育异常痣综合征，在外阴黑素癌的发展中似乎比紫外线照射更重要。诊断时的外阴黑素瘤往往很大，有红色、白色、蓝色或黑色，颜色不规则，边界不对称和不清晰，7毫米以上

最常见于50岁或以上女性的大阴唇，可以是扁平的或结节状。淡肤色的皮肤类型中，至少有四分之一的病例是无色素性的，这是外阴黑素瘤不同于身体其他部位的黑素瘤的特点。

外阴黑素瘤通常会出现症状，有可触及的肿块、疼痛、瘙痒或出血，或者他们注意到病变扩大。大多数外阴黑素瘤是生殖器粘膜表面上的粘膜雀斑样痣亚型，但这些也可能是浅表扩散或结节性的，尤其是在皮肤上。粘膜雀斑样黑素瘤亚型的外阴黑色素瘤多是原发，而不是像皮肤非生殖器黑素瘤中常见的那样与先前的痣有关。

如怀疑黑素瘤，理想的做法是切除1至2毫米边缘的活检，不建议环钻活检。当初步活检不确定但发现异型性时，应咨询专业病理学家。

黑素瘤的分期以 Breslow 厚度为最重要的生存预测指标。由于外阴黑素瘤在表现时往往更晚期，因此表现时的Breslow 厚度为2-3毫米。一项对SEER病例的大型回顾研究发现，大多数外阴黑素瘤发生在白人女性中（90%），其中61%是局部疾病，9%有淋巴结转移，只有6%有远处转移。局部疾病患者的五年生存率为75.5%，区域性转移患者为38.7%，远处转移患者为22.1%。年轻女性和无淋巴转移的女性生存率最高。

治疗主要是手术。扩切1至2厘米与根治性外阴切除术具有相似的生存率，对厚度超过1毫米的肿瘤进行腹股沟淋巴结清扫术或前哨淋巴结活检。前哨淋巴结活组织检查在实践中有时是有用。最近一项针对无腹股沟淋巴结肿大的外阴黑色瘤患者的小型研究表明，Breslow 厚度本身并不能预测淋巴结转移的存在，前哨淋巴结活检可能有助于指导哪些患者应推荐根治性淋巴结切除术。

外阴上皮内瘤变

外阴上皮内瘤变（VIN）有两种主要的临床类型：一种主要是发生在年轻女性中的多灶性HPV相关疾病，另一种是发生在老年女性中的单灶性HPV无关疾病。

HPV相关的VIN与高危HPV类型有关，最常见的是HPV-16、18和31型。风险因素包括吸烟、多个性伴侣和免疫抑制，如HIV感染。多灶性VIN或鲍温样丘疹病与HPV有关，通常表现为色素沉着过度、扁平丘疹或边缘明显的斑块（图8）。好发于前庭和小阴唇外侧。

图8：外阴上皮内瘤变

有时难与寻常的生殖器疣、脂溢性角化和色素痣区别，诊断基于临床和组织病理学。

VIN通常不经治疗可能发展为浸润性外阴癌的风险。然而，一项针对几乎完全非白人太平洋岛民的小型研究显示，30岁以下患有多灶性色素沉着病变的女性，其中许多是吸烟者并有症状，疣状/基底样VIN会自发消退。

典型的治疗方式有手术、冷冻治疗和二氧化碳激光切除或汽化。对于较大的病变，咪喹莫特已成为一种常用的治疗方法，但尚未获得美国食品和药物管理局的批准。5-氟尿嘧啶（5-FU）乳膏，局部5-氨基酮戊酸基光动力疗法也是一种选择。

鳞状细胞癌

鳞状细胞癌（SCC）构成是最常见的外阴恶性肿瘤数。999年到2004年，美国所有女性的外阴癌症发病率为1.7/10万。黑人女性中，癌症发病率每年上升约3%，但在其他种族和族裔群体中保持稳定。50岁以上的白人女性的SCC发病率最高。风险因素包括老年女性的长期炎症（如硬化性地衣和扁平苔藓）和年轻女性的HPV相关疾病。大约60%的外阴鳞状细胞癌病例与硬化性苔藓有关，未经治疗的硬化性苔藓有3%至5%的鳞状细胞癌风险。HPV阳性SCC的风险因素包括吸烟、饮酒和宫颈发育不良。疾病或药物引起的免疫抑制显著增加了所有类型VIN中侵袭性SCC的风险。

目前，大约一半的侵袭性鳞状细胞癌病例有症状，特别是瘙痒。对不同形态的病变进行多次活检可以提高SCC的检测率。

SCC主要有3种类型。其中两种与HPV有关：经典的鲍温型，最常见的表现为角化病、疣状结节或肿块；疣状癌（Buschke Low-enstein肿瘤），表现为大的花椰菜状病变，很少转移，但具有局部侵袭性。第三种类型的鳞状细胞癌是非HPV相关的角化或分化型鳞状细胞癌，表现为结痂样病变。这种类型最常见于长期炎症，如硬化性苔藓或扁平苔藓。

五年生存率从20%-100%不等。与黑素瘤不同，肿瘤深度而非厚度是预测预后和指导治疗的主要组织学特征。

主要的治疗方式是手术，仅对晚期病例保留根治性外阴切除术。或者，对于那些不适合手术的人，可以使用化疗和放疗。前哨淋巴结活检与股腹股沟淋巴结清扫分期相比，发病率降低，假阴性率约为2%；然而，这两种方法在实践中仍在使用。

色素性基底细胞癌

基底细胞癌（BCC）是一种低级别肿瘤，由于罕见转移，通常被归类为上皮瘤而不是癌。这种肿瘤通常是粉红色或肉色的，有珍珠般的半透明光泽；然而，它偶尔会着色，有时会呈现不规则的棕色和黑色。

外阴基底细胞癌并不常见，约占原发性外阴癌的5%。基底细胞癌可表现为结节、息肉、溃疡或色素沉着过度或色素沉着不足的平坦区域。这些最终会扩大并最终溃疡。

生殖器的BCC通常需要活检来诊断。尽管转移不是一个问题，但在英国的一项外阴基底细胞癌研究中，高达10%可复发，几乎从未致命。

其他

还有其他各种外阴病变，肉眼可能会出现色素沉着，但不含黑色素。使用放大镜可以帮助将这些与真正的色素性病变区分开来。

血管角化瘤是一种良性、常见的血管瘤，通常是多发性和家族性的（图9），表现为通常在有毛发的外阴皮肤上发现的小而光滑的丘疹，随着年龄的增长而增加。它们的颜色从红色到紫色不等，深到看起来是黑色的，单独存在时，这些可以模仿结节性黑色素瘤，因此需要活检。电灼可以进行，但会出现新的病变。

图9：血管角皮瘤

与血管角皮瘤一样，生殖器上的卡波济氏肉瘤可能因血管通道或含铁血黄素而呈紫色或黑色，尤其是在非洲人群；然而，几乎总是在感染艾滋病毒的同性恋男性中报告，而不是在女性中。

紫癜或皮肤出血表现为界限分明的暗红色或紫色斑块，通常无水疱（图10）。孤立性外阴紫癜在活动性、脆弱的外阴硬化性苔藓中最为常见。

图10：外阴紫癜

诊断工具

皮肤活检有时对于区分良性和恶性肿瘤至关重要。对于任何潜在的黑素瘤，应切除活检，以方便诊断和测量厚度。

皮肤镜检查在评估未变形粘膜上的色素性病变方面是一种有用的诊断工具。

小结

外阴色素性疾病多是良性的，如果无法确定诊断，建议活检。

皮肤镜也是一种有用的诊断工具，但是需要有经验的医师。

via：Rock B. Pigmented lesions of the vulva. Dermatol Clin. 1992 Apr;10(2):361-70. PMID: 1606765.