瘙痒的外周机制

瘙痒是最常见的皮肤症状，但是瘙痒的发病机制并不清楚。最近的进展不仅确定了神经元瘙痒感应电路，而且还揭示了皮肤和免疫细胞之间复杂的相互作用，这些细胞与神经元一起识别引起瘙痒的刺激物。本文介绍皮肤瘙痒的基本机制，以及相关最新研究发现。

瘙痒与疼痛类似，瘙痒是作为一种针对外界有害因素的进化而来的保护机制。疼痛会导致立即脱离危险，而瘙痒引起的抓挠会消除皮肤上的刺激物。过去认为瘙痒和疼痛是同一种反射和机制，瘙痒和疼痛感应神经通路有重叠部分，瘙痒只是疼痛感感应的低强度刺激。但现在认为瘙痒才是一种独立的感觉。

过去十年的研究结果清楚地表明，瘙痒并不纯粹是一种神经元现象，而是涉及皮肤、免疫细胞和神经，它们相互作用引起瘙痒。瘙痒感神经元拥有多种受体，可以在一定程度上直接检测外源性刺激物，但瘙痒通常是由表皮和免疫细胞引发的，并通过内源性瘙痒介质传递到感觉传入神经。

瘙痒的机制细胞和分子机制如图1。

图1：小鼠皮肤急性瘙痒检测示意图。过敏原和瘙痒剂通过三种主要机制诱发瘙痒：（i）某些外部瘙痒剂，例如氯喹或蛋白酶，直接通过其 MRGPR 受体激活瘙痒感应初级传入神经元。 (ii) 过敏原和其他致痒化合物分别通过 IgE 结合的 FcεR1 和 MRGPRB2 受体激活肥大细胞。激活的肥大细胞通过释放组胺、血清素、蛋白酶和 MRGPR 激动剂依次激活瘙痒敏感神经元。 (iii)致痒化合物还可以直接或间接激活角质形成细胞或诱发皮肤炎症。激活的角质形成细胞通过释放神经元激动剂或通过肥大细胞激活引起瘙痒。 

5-HT：5-羟色胺； HTR：5-羟色胺受体； miR：microRNA； NP：nonpeptidergic，非肽能； Th：辅助T细胞。

图片来源：文末参考文献

神经元和非神经元瘙痒受体

瘙痒生物学是一个极其复杂的过程，但瘙痒检测和信号传导仅通过六个受体家族完成。其中许多受体首先发现于皮肤和免疫细胞，它们在感应刺激和免疫反应中发挥重要作用。

最早发现的瘙痒传导是组胺能信号，并且仍然是瘙痒的经典学说。现已知组胺受体 HRH1-4表达于多种组织。这些受体在先天性和获得性免疫中发挥着极其重要的作用，以高度分隔和剂量依赖性的方式介导趋化因子、细胞极化和细胞因子释放。肥大细胞在瘙痒时脱粒后会大量释放组胺，并通过神经元 HRH 激活直接产生瘙痒感。小鼠的HRH1 和 HRH4 由背根神经节 ( dorsal root ganglia，DRG) 神经元表达，位于两个瘙痒感知非肽能 (NP) 伤害感受器群。人类的组胺能瘙痒信号传导与小鼠有很多相似之处，不同的是 HRH1由初级感觉神经表达。

最近发现的MRGPR 受体家族是神经元瘙痒传感器的典型家族。现这些受体广泛用于检测外源性瘙痒原以及来自角质形成细胞 (KC) 和免疫细胞的内源性瘙痒介质，尤其是不依赖组胺的瘙痒通路。小鼠 MRGPR 约有 50 个受体家族，其中一半是假基因。许多 MRGPR 对 NP 伤害感受器表现出高度受限的表达。小鼠的 12 个 MRGPR 受体簇的基因缺失导致瘙痒缺陷，如对许多急性瘙痒原不敏感以及慢性瘙痒显着减弱。人类 MRGPR 家族已知只有 8 个成员。然而，人类 MRGPR 的功能范围非常保守，一些受体显示出两个或多个小鼠对应基因的功能。

血清素能（5-羟色胺，5-HT）信号传导构成第三个神经元瘙痒通路。皮肤血清素受体 (HTR) 由免疫细胞和感觉神经元表达，并以高度复杂、前后联系相关的方式调节免疫反应和感觉知觉 。瘙痒时，HTR 由小鼠和人类 DRG 神经元表达，使用血清素会引起急性瘙痒。特别小鼠的 5-HT 由肥大细胞释放，并以低于组胺的剂量充当瘙痒剂。小鼠体内Htr7的基因缺失可以完全消除血清素能瘙痒并减轻多种类型的慢性瘙痒。

Toll 样受体 (TLR) 是模式识别受体，可检测病原体相关分子模式。小鼠已知 14 种 TLR，在 KC、免疫细胞和神经元中都有表达。其中四种受体 TLR3、TLR4、TLR5 和 TLR7 可介导小鼠瘙痒。此外，TLR3和TLR7的激活也可能导致瘙痒神经元兴奋性的长期增强，可能是通过转录机制，因为这些TLR的基因缺失会导致急性瘙痒敏感性减弱。然而，TLR 介导的瘙痒背后的确切机制尚不清楚。推测可能是直接激活神经元。

蛋白酶激活受体（Protease-activated receptors，PAR）可结合多种外源性和内源性蛋白酶，如肥大细胞衍生的类胰蛋白酶、糜酶和组织蛋白酶。这些受体表达于 KC、免疫细胞和神经元，现已知有 4 种受体，其中 PAR2 和 PAR4 与瘙痒起始有关。 PAR 激活是一个两步过程，涉及其 N 末端结合配体的蛋白水解裂解，然后由释放的配体进行自动激活。分别来自小鼠和人类 PAR2 的配体 SLIGRL-NH2 或 SLIGKV-NH2 也是小鼠 MRGPRC11 和人类 MRGPRX2 受体的有效激动剂。然而，PAR 引起瘙痒的机制存在一些争议。删除小鼠 MRGPR 簇会导致 PAR2 配体诱导的瘙痒完全消除，而删除 PAR2 受体并不会导致瘙痒反应明显减弱。此外，发现使用截短的 PAR2 特异性肽配体激活 PAR2 会引起疼痛而不是瘙痒，这些强烈表明 PAR2 配体通过 MRGPRS 间接诱导瘙痒。

与 2 型免疫反应相关的细胞因子及其受体在瘙痒调节中的作用越来越受到人们的认可。 TSLP 是 T 辅助细胞 (Th) 2 的主要激发者，据报道，其受体复合物 IL7Rα/TSLPR 由一小部分瘙痒敏感 DRG 神经元表达。皮肤高 TSLP 表达是特应性皮炎 (AD) 的标志性特征，TSLP 由 KC 释放以响应广泛的刺激，包括过敏和蛋白水解 PAR2 激活。据报道，小鼠中皮内注射 TSLP 会引起急性瘙痒，并且直接神经元 TSLPR 激活被认为是主要的致痒机制。

IL-33 是另一个重要的 KC 衍生的 Th2 反应启动子，其受体复合物 ST2/IL1RAP 同样由一组组胺敏感的 DRG 神经元表达。然而，IL-33 在瘙痒中的确切作用尚不清楚。IL-33 对于过敏性接触性皮炎 (ACD) 和干燥症等慢性瘙痒病症的发展很重要，但 IL-33 是一种弱神经元激动剂，不会在首次实验的小鼠中引起急性瘙痒。另外，据报道，IL-33 可刺激第 2 组先天淋巴细胞中脑啡肽的产生。脑啡肽原 A 的衍生物——牛肾上腺髓质 8-22——是一种有效的 MRGPR 激动剂。然而，直接的功能连接尚未得到证实。

2 型免疫细胞衍生的 IL（IL-4、IL-13 和 IL-31）及其受体在 AD 相关瘙痒中发挥着重要作用。人们已经知道这些细胞因子与 AD 的关系，但最近这些细胞因子也与瘙痒神经元的直接调节有关。小鼠的 IL-4和IL-13受体复合物IL-4Rα/IL-13Rα1 广泛表达于感知瘙痒的DRG神经元，这些神经元的敏感部分5-HT表达 IL-31受体复合物IL-31Rα/OSMRβ 。人类 DRG 也检测到上述受体。皮内注射 IL-31 会在小鼠中产生轻微的瘙痒，这些细胞因子可增强瘙痒神经元的兴奋性，从而增强组胺能和非组胺能瘙痒途径。中度至重度 AD 抗 IL-4 治疗可以明显减少瘙痒。现在，针对这些 IL 受体共享的下游信号通路的 Jak 抑制剂有很好的止痒潜力。

小鼠痒觉初级传入神经元的组织

目前的模型根据瘙痒感应初级传入神经的基因表达谱、生理特性和功能将其分为几个不同的群体。这些神经元群大多数是无髓鞘的小直径 C 纤维 DRG 或三叉神经节 (TG) 神经元，其外周轴突支配皮肤的浅层，通常终止为游离神经末梢，中央轴突与中枢神经系统神经元突触脊髓背角或三叉神经脊椎核的上层。小鼠 DRG 的无偏单细胞 RNA 测序研究将瘙痒感神经元聚集成三个广泛引用的 NP 传入群体：表达 MRGPRD 的 NP1 神经元、表达 MRGPRA3 的 NP2 神经元和表达生长抑素/脑钠肽 (NPPB) 的 NP3 神经元。NP 命名/分类源于其在胚胎发育后期缺乏 P 物质（SP）或降钙素基因相关肽（CGRP）表达。 NP 神经元表达神经肽，其中许多神经肽（例如 NPPB 或 GRP）在很大程度上是脊髓中瘙痒特异性的。

NP1 神经元首先被鉴定为检测点状机械疼痛的机械感受器。它是三个神经元簇中最大的一个，约占小鼠 DRG 和 TG 中初级传入神经的 20%。从那时起，这一人群就与健美补充剂 β-丙氨酸引起的急性瘙痒有关，β-丙氨酸直接激活MRGPRD受体以诱发非组胺能瘙痒。最近，这些神经元与 ACD 相关的瘙痒有关，尽管其机制仍不清楚。此外，NP1 神经元表达 IL-4Rα/IL-13Rα1 受体以及溶血磷脂酸受体 LPAR3 和 LPAR5，表明可能参与其他慢性瘙痒状况。

NP2 神经元可能是研究最好的瘙痒感知群体，广泛涉及组胺能和非组胺能急性瘙痒和慢性瘙痒。这些神经元主要负责通过 HRH1 受体检测组胺。此外，NP1神经元通过直接激活其MRGPRA3受体来检测抗疟药物氯喹，并通过其高度混杂的MRGPRC11受体对外源性和内源性瘙痒介质广泛敏感。此外，该人群经常患有慢性瘙痒症，包括干燥症和 AD，并且最近通过其 MRGPRA1 受体与胆汁淤积性瘙痒有关。与 NP1 神经元类似，NP2 神经元表达 IL-4Rα/IL-13Rα1 受体，并对 2 型免疫细胞衍生的 IL 敏感，但也可能通过 ST2 受体对 KC 衍生的 IL-33 敏感。

NP3 神经元广泛参与瘙痒检测，并通过 HRH4 和 IL-4Rα/IL-13Rα1 受体与 NP2 神经元共享一些功能重叠。然而，NP3 神经元具有相当多的独特功能。这些神经元通过 IL-31-Rα/OSMRβ 受体对 T4 淋巴细胞衍生的 IL-31 敏感，并主要负责通过其 HTR2 和 HTR7 受体检测血清素能瘙痒。最近，NP3 神经元进一步涉及两种独特的慢性瘙痒过程。据报道，该人群在过敏期间和小鼠 AD 模型中通过其 Av-β3 受体检测到 KC 衍生的骨膜素。这些神经元还通过其 CYSLTR2 受体对嗜碱性粒细胞衍生的半胱氨酰白三烯 (LTC 4 ) 敏感，并介导 AD 中的过敏性瘙痒发作。

除了 NP 神经元之外，另外两组初级传入神经也参与瘙痒检测。据报道，表达 IL7Rα/TSLPR 的 C 纤维和包含表达 TLR5 的 Aβ 低阈值机械感受器 (LTMR) 的神经丝子集分别介导 TSLP 瘙痒和机械瘙痒。然而，这些传入群体的特征并不明确，并且它们在瘙痒检测中的功能范围尚未完全确定。

瘙痒神经元解剖学的进化保护

应该指出的是，已知的瘙痒原感应受体的共定位在物种之间是可变的，甚至在啮齿动物之间也是如此。由于涉及人类或非人类灵长类感觉神经元的研究的局限性和技术困难，人类瘙痒传入的遗传和功能特征仍然很大程度上不完整。因此，尚不确定人类和小鼠瘙痒感知初级传入群体的组织是否具有高度的解剖学或遗传保守性。然而，迄今为止有限的可用证据支持这一观点，即这一过程在小鼠和人类之间是保存完好的。尽管存在一些显着差异，但人类感觉神经元中瘙痒相关受体的表达模式与在小鼠中观察到的基本相似。 MRGPR、HRH、HTR 和 IL4/13/31 受体由人类 DRG 表达，尽管这些受体在人类 DRG 群体中的确切分布仍不确定。此外，MRGPRD 和 MRGPRX1 表达可用于定义人类 DRG 中两个不同的 C 纤维神经元群体，其中后一组也对氯喹、MRGPRC11 激动剂和组胺敏感。这两个人类初级传入群体可以分别代表小鼠 NP1 和 NP2 神经元的功能同源。需要进一步的研究来证实情况是否如此。

尽管未知，人类和小鼠瘙痒原受体通常形成明显的同源对，并且在检测外源性瘙痒原的能力方面表现出显着的功能保守性。此外，小鼠和人类瘙痒病理学的临床特征高度相似。甚至许多慢性瘙痒性皮肤病的抗组胺药难治性在不同物种之间也是保守的。由于这些特征和基因突变体的广泛可用性，小鼠模型一直是研究急性瘙痒和涉及瘙痒的慢性病理学转化研究的理想选择。

神经元痒启动

尽管瘙痒通常由免疫细胞或表皮细胞引发，但所有外周内源性和外源性瘙痒信号，均由初级感觉神经元集中检测和传递。如上所述，小鼠 NP1 和 NP2 神经元分别通过其标志性 MRGPR 受体 MRGPRD 和 MRGPRA3 直接检测致痒剂 β-丙氨酸和氯喹。最近的研究表明，蜱防御素肽 IPDef1 和 IRDef2 以及尘螨半胱氨酸蛋白酶 Der p1 通过 MRGPRC11 受体直接激活 NP2 神经元。人类这些功能也通过 MRGPRD 和 MRGPRX1 受体发挥作用。

最近的两项研究独立表明 MRGPRX4 受体与神经源性胆汁淤积性瘙痒有关。增强的血清素能和 MRGPR 信号传导以及神经元 TGR5 受体激活已与胆汁淤积性瘙痒相关。这些新研究进一步表明，组胺敏感的瘙痒敏感DRG神经元表达的人类MRGPRX4受体可直接被胆红素和胆汁酸成分，特别是脱氧胆酸激活。胆红素被进一步证明可以激活小鼠 MRGPRA1 受体和 NP2 神经元；然而，脱氧胆酸的小鼠神经元受体仍然未知。第三项研究进一步表明上皮参与胆汁淤积性瘙痒，这将在本综述后面讨论。

机械性瘙痒检测

最近报道称，机械诱发的瘙痒，例如虫子在皮肤上行走或实验室小鼠冯弗雷毛发的轻微刺痒，是由表达 TLR5 的 Aβ LTMR 亚群介导的（图 2a ）——同一群体也可以直接检测鞭毛蛋白引起的急性瘙痒。这些神经元的沉默可以阻止其感受域内急性诱发的机械瘙痒，并消除组胺诱发的机械异动。有趣的是，小鼠中这些神经元或其突触后脊髓回路的沉默也减弱了一系列瘙痒性皮肤状况的机械异动和自发瘙痒，包括干燥症、ACD 和 AD 的丙酮：乙醚水 (AEW) 模型。然而，中枢神经系统中机械性瘙痒的神经门控的精确机制似乎相当复杂。矛盾的是，在其他情况下 Aβ LTMR 的丢失或沉默也被报道可以增强机械异动。此外，在衰老小鼠中，触敏默克尔细胞（与 Aβ LTMR 复合的众多触敏皮肤结构之一）的丧失与机械同种异动和运动过度增加相关。需要进行更多研究来进一步描述机械瘙痒机制以及中枢神经系统中机械和化学瘙痒处理回路的重叠。

图2：慢性瘙痒的机制。

( a ) 与年龄相关的触摸敏感默克尔细胞的丧失与机械运动亢进的增加有关。然而，检测机械性瘙痒的 TLR5 Aβ-LTMR 的缺失会导致机械性瘙痒敏感性的丧失和慢性瘙痒的减弱。 ( b ) 目前对 CTCL 瘙痒的理解是通过两个主要途径发生的。首先，肿瘤性T细胞释放的IL-31可以直接激活神经元瘙痒受体，而IL-4、IL-2和IL-6则增强瘙痒。 ( c ) 银屑病相关的瘙痒机制尚未完全了解。内源性瘙痒原，包括 IL-31、TSLP 以及肥大细胞衍生的 PGE2 和 ET1，都与此有关；而 NGF 和 2 型细胞因子可能通过增强神经元兴奋性进一步加剧瘙痒。 ( d ) AD 相关瘙痒主要是由 2 型细胞因子诱导的瘙痒神经元兴奋性和神经元的相互调节产生的。由免疫细胞和角质形成细胞释放的内源性瘙痒剂包括肽；蛋白酶；以及肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 ILC2 衍生因子。 AD，特应性皮炎； CGRP，降钙素基因相关肽； CTCL，皮肤T细胞淋巴瘤； DC，树突状细胞； ILC，先天淋巴细胞； KLK，激肽释放酶； LC，朗格汉斯池； LTC 4 、白三烯C 4 ； NP，非肽能； SP，P物质； Th，T 助手； TLR，Toll 样受体。

图片来源：文末文献

瘙痒原检测的神经免疫和神经表皮机制

肥大细胞

虽然大多数类型的先天免疫细胞和 T 细胞都以某种方式参与瘙痒，但肥大细胞在瘙痒功能方面表现突出，并且与许多瘙痒性皮肤病有关。

肥大细胞-神经元复合体是哺乳动物物种中高度保守的瘙痒感应单元（图1 ）。肥大细胞与皮肤中的瘙痒感应传入密切相关，并且可能因其作为过敏性荨麻疹和过敏反应的主要介质的典型作用而闻名。在此过程中，过敏原穿过受损的皮肤屏障，并通过 FcεRI 受体结合的 IgE 抗体与肥大细胞结合。随后 IgE 的交联触发肥大细胞快速脱粒，并释放炎症汤，其中含有内源性瘙痒介质，包括组胺和 5-HT，以及新发现的内源性瘙痒介质，例如神经肽 FF、LTC 4和2型细胞因子。在小鼠中，这些内源性瘙痒原聚集在 NP2 和 NP3 神经元上，从而诱发瘙痒。

相反，小鼠肥大细胞对一系列神经肽做出反应，包括从伤害性和瘙痒性 DRG 神经元末梢释放的 SP 和 CGRP。在稳定状态下，这些神经肽促进肥大细胞与神经末梢的紧密结合；在过敏期间，这些肽可以触发肥大细胞对受影响皮肤的趋化性，并直接调节肥大细胞反应。在一个极端的例子中，一项研究报告说，NP2 瘙痒神经元中的 mGluR7 缺陷会破坏这些神经元中央末端的谷氨酸依赖性自分泌负反馈，导致过敏过程中肥大细胞依赖性瘙痒和过敏反应过度。

肥大细胞的作用不仅限于过敏性组胺能瘙痒。在小鼠中，仅通过化学遗传学或其表面受体（没有并发过敏或炎症）激活肥大细胞就足以诱导脱粒和随后的瘙痒。重要的是，肥大细胞表达鼠类 MRGPRB2 受体及其人类同源物 MRGPRX2。如前所述，许多 MRGPR 主要是神经元瘙痒传感器，而肥大细胞是少数具有 MRGPR 表达的非神经元组织之一。 MRGPRB2/X2受体的激活可以直接触发肥大细胞脱颗粒，导致非组胺能瘙痒、炎症和先天免疫反应。尽管这些受体在过去十年中才出现孤儿，但 MRGPRB2/X2 受体已被证明对内源性和外源性化学物质具有广泛的敏感性，包括许多神经肽和神经内分泌分泌蛋白。这些受体还直接介导药物引起的假过敏反应，包括由C48/80、阿曲库铵、万古霉素和多种喹诺酮类抗生素引起的假过敏反应。

最近，肥大细胞也被认为是 ACD 相关瘙痒的主要效应器。 ACD 通常被描述为朗格汉斯细胞和 T 细胞驱动的过程。然而，梅雄等人进一步报道，ACD 相关的瘙痒主要是肥大细胞依赖性过程。尽管 T 细胞衍生的 IL 无疑会重新排列受影响皮肤中的瘙痒感应环境，但 MRGPRB2 缺陷显着减轻了多种 ACD 小鼠模型的瘙痒。此外，作者的发现强烈表明 ACD 相关瘙痒是通过 KC 肥大细胞机制产生的。在炎症性皮肤条件下，KC 分泌 PAM9-20，以不依赖组胺和 IgE 的方式激活肥大细胞 MRGPRB2 受体。激活的肥大细胞反过来会激活 NP1，并在较小程度上激活 NP2 和 NP3 神经元，从而引起瘙痒。

T细胞

除肥大细胞外，皮肤 CD4 + T 细胞，尤其是 Th2 细胞，因其参与致痒过程而日益被认识到。然而，与肥大细胞相比，直接 T 细胞参与急性瘙痒检测或启动的例子很少，因为这些细胞是由先天免疫细胞招募的，并且在过敏原或病原体反应过程中到达相对较晚。相反，人们对 T 细胞在瘙痒中的功能有了更好的了解，因为它们在瘙痒感知微环境的慢性或功能失调重塑中发挥了作用。 T 细胞衍生的细胞因子整体参与皮肤炎症的发生和持续以及瘙痒神经元兴奋性的增强。这些影响在慢性瘙痒性炎症性皮肤病（例如牛皮癣和 AD）中最为明显，这将在后面的部分中更详细地讨论。

尽管如此，T 细胞具有产生瘙痒的能力。 T 细胞驱动的瘙痒的最佳例子可能是皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)（图 2b ）。 CTCL 是一类非霍德金淋巴瘤，其特征是肿瘤性 T 细胞在皮肤中积聚。受影响皮肤的严重瘙痒通常与晚期疾病有关，通常无法通过类固醇或抗组胺药令人满意地缓解。 CTCL 相关瘙痒的病理生理学很复杂，目前尚未完全了解。先前对 CTCL 组织的研究通常报道了恶性细胞中的 Th2 样分泌谱，以及伴有瘙痒的 CTCL 患者受影响的表皮和血清中 Th2 衍生的细胞因子水平升高。此外，随着疾病进展，这种 Th2 极化更加突出。如前所述，Th2 衍生细胞因子的受体在所有三个 NP 痒感神经元群体中广泛表达。皮内注射 IL-31 通过 NP3 神经元急性诱导幼鼠瘙痒，而 IL-4 注射则急性增强组胺诱导的瘙痒。 IL-4和IL-31升高均与CTCL相关，血清IL-31水平与CTCL瘙痒严重程度直接相关。据报道，CTCL 患者的 IL-2 和 IL-6 也升高，并且可能通过不太直接的机制进一步导致瘙痒。

最近，一项研究报道了 T 细胞衍生的 microRNA (miR) 参与小鼠 CTCL 慢性瘙痒模型。在瘙痒生物学中，瞬时受体电位通道主要是指其作为上游 GPCR 的信号转导通道的作用。例如，TRPV1 通道对于 HRH 信号传播至关重要，而 TRPA1 通道对于多个 MRGPR 是必需的。大多数这些通道是温度敏感的和配体门控的，并且由于它们作为非选择性阳离子通道的功能，在打开时可以直接在神经元中产生膜去极化。在前面提到的研究中，作者报道了CTCL肿瘤分泌的miR-711直接激活神经元TRPA1通道，推测是通过NP2神经元，从而产生瘙痒。此外，作者报告说，抑制这种miR 、TRPA1 拮抗作用或使用阻断肽都可以急性缓解 CTCL 小鼠模型中的慢性瘙痒。

角质形成细胞

除了免疫细胞之外，KC 还对一系列外部和内源性刺激做出反应。激活后，这些细胞释放急性内源性瘙痒介质以及重塑瘙痒感知环境的炎症和神经营养因子。 mucunain（牛树篱）和 Der p1（尘螨）等蛋白酶可以直接裂解 KC PAR2 受体，导致内源性瘙痒介质（如 SLIGRL-NH2/SLIGKV-NH2）和细胞外基质蛋白骨膜素的释放。反过来，这些化合物分别激活神经元瘙痒受体 MRGPRC11/X1 (NP2) 和 Av-β3 整合素受体 (NP3) 。 KC TLR 激活可能以类似的方式引起瘙痒。除了外源性刺激物之外，KC 还对来自邻近 KC 的一系列炎症信号以及来自免疫细胞的细胞因子和蛋白酶做出反应，以类似的方式产生瘙痒。

此外，KC 及其 TRPV4 通道对于干燥症相关瘙痒的发生至关重要。 TRPV4 由低渗透压激活。与此一致的是，据报道，KC 中的 TRPV4 缺陷可显着减轻小鼠 AEW 诱导的干燥症模型中的慢性瘙痒，该模型会破坏丙酮和乙醚的脂质屏障，并使 KC 反复暴露于去离子的低渗透压下。水。然而，一般来说，该模型中的 KC 和瘙痒感神经元以及干燥症之间的联系尚不完全清楚。目前尚无已知的免疫参与，但 AEW 治疗会引起受影响皮肤的显着生理变化以及 NP2 神经元中 MRGPR 的过度表达。此外，NP2神经元的缺失几乎完全消除了AEW痒，这表明可能存在KC-MRGPR机制。最近的一项研究进一步报道，IL-33R 的神经元特异性缺失导致 AEW 模型中的瘙痒显着减弱。 IL-33R 在 NP2 神经元中广泛表达，但目前尚不清楚 IL-33 本身是否会引起瘙痒。尽管 IL-33 是否可以直接引起干燥皮肤瘙痒仍有待确定，但这一发现强烈表明受损 KC 释放的 IL-33 增强了 NP2 神经元的兴奋性。事实上，这项研究指出，IL-33 可能会急剧促进培养的小鼠 DRG 神经元中的氯喹反应。我们自己的研究目前集中于鉴定 KC 衍生的 MRGPR 激动剂，并取得了可喜的进展。

最近发表的另一项研究进一步表明 KC TRPV4 通道参与胆汁淤积性瘙痒。在这项研究中，作者报告说，LPA 前体溶血磷脂酰胆碱通过 TRPV4 通道直接激活小鼠 KC，并触发miR-146a的分泌，进而作用于感觉神经元产生瘙痒。然而， miR-146a的确切神经元受体仍有待确定。神经元 TRPV1 通道被证明是信号传播所必需的，而之前在致痒单链 RNA 检测中强调的 TRPA1 和 TLR 在这种情况下是可有可无的。

银屑病和AD瘙痒的发病机制

由于银屑病和 AD 的流行、对患者的强烈心理物理影响以及这些疾病通常难以治疗的性质，人们投入了大量的研究工作来破译其机制并确定新的治疗靶点。银屑病和 AD 的临床表现相似，即皮肤干燥、发炎并伴有剧烈瘙痒。这些疾病也都是抗组胺药难治性的，具有复杂的参与和前面提到的真皮、免疫和神经元成分的汇聚。此外，中枢神经系统瘙痒回路的敏化也与牛皮癣和 AD 相关。尽管有相似之处，但这两种疾病是由不同的免疫和瘙痒机制驱动的，如图 2c和​和d所示。

银屑病相关瘙痒背后的机制仍不清楚，很大程度上是由于这种疾病的复杂性以及银屑病是人类独有的事实。没有任何一种小鼠模型能够完全重现人类牛皮癣疾病。尽管如此，一些影响因素是已知的。尽管银屑病是 Th1/Th17 驱动的过程，但据报道，银屑病皮肤中 TSLP 和 Th2 细胞因子 IL-31 升高通过直接激活神经元瘙痒受体诱发瘙痒。组胺和肥大细胞也大量存在于银屑病皮肤中。然而，现有研究并未一致地将组胺或 HRH 水平与瘙痒联系起来，而且银屑病瘙痒很少可以使用抗组胺药治疗。据报道，神经肽 SP 及其受体 NK1R（由 KC、免疫细胞和神经元表达）水平在银屑病皮肤中也经常升高。令人欣喜的是，NK1R 拮抗剂司洛匹坦最近完成了 2 期试验，并报道了银屑病瘙痒的轻度减轻。然而，解释这一发现很困难，因为 SP 信号传导涉及中枢神经系统的上行和下行瘙痒回路，并且该试验并未排除中枢神经系统的影响。此外，神经 GF (NGF)、前列腺素 E2 (PGE2)、内皮素-1 (ET-1) 和 κ-阿片受体 (KOR)（除 KOR 外）在病变皮肤中均显着增加，这与减少了。 PGE2 和 ET-1 都是假定的瘙痒介质，NGF 被认为通过诱导皮肤神经纤维的过度神经支配来促进瘙痒，KOR 及其配体强啡肽 A 据报道可以抑制瘙痒，但仅限于 CNS。

与牛皮癣类似，AD 瘙痒也是一个复杂、多方面的过程，不乏瘙痒原。与银屑病有一些重叠，因为 TSLP、IL-31、SP、NGF、阿片受体等也与 AD 瘙痒有关。此外，组织蛋白酶和类胰蛋白酶等蛋白酶此前也被证明会导致 AD 瘙痒。最近，据报道，表皮来源的骨膜素和嗜碱性粒细胞来源的 LTC 4分别通过 AvB3 和 CYSLTR2 受体直接激活小鼠 NP3 神经元，从而促进 AD 瘙痒。嗜碱性粒细胞轴在过敏​​引发的急性瘙痒发作期间尤其重要。我们自己的研究最近表明，KC 衍生的丝氨酸蛋白酶激肽释放酶 7 通过免疫独立机制成为小鼠 AD 样疾病中瘙痒的另一个重要因素。

可以说，与 AD 相关瘙痒相关的最重要的发现是识别 Th2 受体介导的神经元兴奋性增强。 IL-4R/IL-13R 由所有三个 NP 瘙痒感应传入群表达，IL-31R 在血清素敏感的 NP3 神经元中表达，该神经元检测骨膜素和 LTC 4瘙痒信号。尽管 Th2 细胞因子是弱急性瘙痒原，但 IL-4Rα 受体亚基的神经元特异性缺失可显着减轻小鼠的 AD 瘙痒。此外，这些小鼠的皮肤病严重程度也有所减轻，这强烈表明免疫群体的神经元相互调节是这种疾病的另一个主要驱动因素。与这些结果一致，抗 IL-4 疗法在缓解中度至重度 AD 患者的 AD 症状（包括瘙痒）方面显示出巨大功效。 Jak1 抑制剂以 IL4R、IL-31R 和 TSLPR 等常见细胞内信号传导为目标，同样在临床试验中显示出巨大的前景。

结束语

过去二十年的深入研究改变了瘙痒领域。瘙痒生物学从疼痛领域的潜台词发展成为跨学科和高度协作的研究领域。人们发现了完全未知的瘙痒感应受体和神经回路，更重要的是，它们与现有的皮肤炎症过程相一致。这些进展首次不仅为强烈瘙痒性皮肤病的心理生理表现提供了解释，而且还提供了可操作的治疗目标来控制这些疾病可能最令人衰弱的症状。然而，仍有许多未知数有待揭晓。新的瘙痒介质和过程不断被发现，神经-免疫和神经-表皮交叉调节背后的过程终于开始解码。 Itch 是一个快速发展的领域，为范式转变突破提供了充足的空间。最令人兴奋的发现尚未到来。

来源：Guo CJ, Grabinski NS, Liu Q. Peripheral Mechanisms of Itch. J Invest Dermatol. 2022 Jan;142(1):31-41. doi: 10.1016/j.jid.2021.10.024. Epub 2021 Nov 24. PMID: 34838258; PMCID: PMC9134748.