大疱性皮肤病诊疗最新进展

自身免疫性大疱性皮肤病是一组临床和免疫病理学上异质性的疾病，其临床特征为皮肤和/或黏膜出现水疱或糜烂。近年来，多国治疗指南更新了疱病的诊断和治疗。本文介绍一下世界上多个疱病诊疗最新进展。

自身免疫性大疱性疾病（Autoimmune bullous diseases, AIBD）是典型的自身抗体介导的自身免疫性疾病，自身抗体可直接作用于皮肤和/或黏膜，引起相应的临床表现。如果不及时治疗，还可能会因继发感染、酸碱失衡危及生命 。

临床上可表现为皮肤和/或黏膜的红斑、水疱、脓疱、糜烂、渗出、结痂等。 AIBD的自身抗体针对皮肤的结构蛋白，引起相应的结构改变。如天疱疮主要是针对连接相邻角质形成细胞/上皮细胞的桥粒蛋白，类天疱疮主要是针对连接表皮/上皮和真皮/固有层的基底膜区蛋白质。图1)。

图1：天疱疮和类天疱疮自身抗原的示意图。BP180，XVII型胶原蛋白；BP230，肌张力蛋白；Dsg、桥粒芯糖蛋白；Dsc、桥粒胶蛋白。原图

流行病学

AIBD 的发病率因地理区域和人群的不同而显著不同 。大疱性类天疱疮迄今仍是德国和中欧最常见的 AIBD (表1），几十年来发病率不断增加。原因可能与人口老龄化、神经系统疾病增加和某些药物有一定相关性，另外也可能与人们对该病认识增加，很多非典型疾病得到有效诊治有关。

表格1：疱病发病率和患病率
疾病	发病率/百万人口/年	2014年德国患病率/百万
寻常型天疱疮	0.5–6.8；德国：1.0	94.8
落叶型天疱疮	< 1	10.0
大疱性类天疱疮	6.1–42.9；德国：19.6	259.3
粘膜类天疱疮	0.8–2	24.6
线性 IgA 病	0.25–1	儿童 24.3
妊娠类天疱疮	0.08–2；德国：2.0	女性 13.6
抗p200类天疱疮	德国：0.7	未知
获得性大疱性表皮松解症	0.2–0.5	2.8

线性 IgA 皮肤病和寻常型天疱疮是儿童中最常见的 AIBD 。

寻常型天疱疮与人类白细胞抗原 HLA-DRB1*04 和 HLA-A*10 以及 ST18 基因中的多态性变异相关，而 HLA-DQB1*03:01 的过度表达和线粒体 ATP8 基因多态性与大疱性类天疱疮有关。

临床表现

天疱疮

根据临床和免疫病理学特征，天疱疮疾病可分为 4 种主要形式： 寻常型天疱疮，约占 70-80%；落叶型天疱疮，约占 20%；副肿瘤性天疱疮，约占5%； IgA 天疱疮，占 1-3%（表2) 。

表2：自身免疫性大疱性皮肤病的靶抗原和血清学诊断
疾病	靶抗原	血清学诊断
天疱疮疾病
寻常型天疱疮	DSG 3，DSG 1	IIF 猴食管： ICF IgG+ ELISA，IIF：Dsg3+ Dsg1±
落叶型天疱疮	DSG 1	IIF 猴食管： ICF IgG+ ELISA，IIF：Dsg1+
副肿瘤性天疱疮	包斑蛋白（Envoplakin），周斑蛋白（Periplakin），桥粒斑蛋白 I/II（desmoplakin I和II）, 网蛋白（plectin），细胞支架结合蛋白（Epiplakin），BP230，BP180，Dsc1，Dsc 2，Dsc3， Dsg1，α-2-巨球蛋白样蛋白1（α2 macroglobulin-like 1）	IIF 猴食管：ICF+、BMF± 猴/大鼠膀胱：尿路上皮 + ELISA、IIF：Dsg3±、Dsg 1±、BP180±、BP230±； ELISA：envoplakin ± IB、IP、ELISA：其他所有靶抗原 ±
IgA型天疱疮	DSC1，DSC2，DSC3	IIF 猴食管：ICF IgA ELISA，IIF：Dsc1,2,3 IgA±；DSg3 IgA±
类天疱疮疾病
大疱性类天疱疮	BP180、BP230	IIF 猴食道：BMF+ IIF 盐裂皮肤：疱顶+ ELISA，IIF：BP180（+ 80–90%）、BP230（+ 50–60%）
粘膜类天疱疮	BP180、LAD-1、层粘连蛋白332（Laminin332）、BP230、（α4β6 整合素）**	IIF猴食管：BMF± IIF盐裂皮肤：疱顶± 或疱底± ELISA：BP180±、BP230± IB：LAD-1±；血压180±; IIF：层粘连蛋白332±
线性 IgA 疾病	LAD-1，VII 型胶原蛋白	IIF猴食管：BMF(IgA)+ IIF盐裂皮肤：疱顶(IgA)+ IB，ELISA：BP180(IgA)±，LAD-1(IgA)+
妊娠类天疱疮	BP180 NC16A、BP230	IIF 盐裂皮肤：疱顶± IIF 补体结合试验盐裂皮肤：疱顶+ ELISA、IIF BP180+、BP230±
抗p200类天疱疮	p200 蛋白、层粘连蛋白 γ1	IIF 猴食道： BMF+ IIF 盐裂皮肤：疱顶+ IB：p200+，层粘连蛋白 γ1±
获得性大疱性表皮松解症	VII型胶原蛋白	IIF 猴食管：BMF± IIF 盐裂皮肤：疱底± ELISA，IIF：VII 型胶原蛋白+
疱疹样皮炎	TG2、TG3	IIF 猴食管 (IgA)：肌内膜 + ELISA (IgA)：TG2、TG3、脱酰胺麦胶蛋白（deamidated gliadin）+
* 商品化测试以粗体表示  **仅适用于个别患者 BMF，基底膜荧光（basement membrane fluorescence）；Dsg，桥粒芯糖蛋白（desmoglein）；Dsc，桥粒胶蛋白（desmocollin）；ELISA，酶联免疫吸附试验；IIF，间接免疫荧光；ICF，细胞间荧光（intercellular fluorescence）；IB，免疫印迹（immunoblot）；IP，免疫沉淀（immunoprecipitation）；LAD-1，BP 180 的可溶性胞外域；TG、转谷氨酰胺酶（Transglutaminase）

寻常型天疱疮黏膜易受累，主要累及口腔（图2a）。主要表现为糜烂。也可累及咽、喉、食道和生殖器粘膜 。大约一半患者的皮肤上会出现松软的水疱和糜烂，可能涉及大面积。未使用皮质类固醇治疗天疱疮之前，天疱疮死亡率 80% 多。目前，寻常型天疱疮患者的死亡率仍比一般人群高出两到三倍。

增殖型天疱疮（pemphigus vegetans）是寻常型天疱疮的临床亚型，主要累及腋窝和腹股沟区域。

图 2：选自身免疫性大疱性皮肤病病例的临床表现

a: 寻常型天疱疮颊口腔粘膜明显糜烂；b: 大疱性类天疱疮出现紧张性水疱、红斑和糜烂；c: 落叶型天疱疮上背部糜烂和结痂；d: 黏膜类天疱疮出现结膜充血和粘连（箭头所示）；e: 黏膜类天疱疮伴有糜烂的牙龈炎（箭头所示）

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落叶型天疱疮只有皮肤受累，表面为皮肤糜烂和鳞状结痂，主要累及躯干和头部等皮脂溢出部位。

副肿瘤性天疱疮与肿瘤有关，临床表现类似于寻常型天疱疮。典型特征是明显的口腔炎、唇部受累和多形性（通常为苔藓样）皮肤变化。5-20% 的患者由于肿瘤和闭塞性细支气管炎而预后不良，死亡率达 75-90%。

IgA 天疱疮的主要表现为脓疱和糜烂 (表2）。

一般认为新生儿天疱疮、疱疹样天疱疮和地方性落叶型天疱疮（Endemic pemphigus foliaceus，也叫巴西天疱疮）是独立性疾病。

寻常型天疱疮和副肿瘤性天疱疮需与重症药疹（如 Steven-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症），单纯疱疹病毒引起的口腔炎、遗传性表皮松解症、粘膜扁平苔藓和黏膜类天疱疮 (Mucous membrane pemphigoid，MMP)等疾病相鉴别。

落叶型天疱疮必须与脂溢性皮炎和脓疱疮相鉴别，IgA型天疱疮必须与脓疱性银屑病以及药物引起的急性发疹性脓疱病相鉴别。

类天疱疮疾病

大疱性类天疱疮表现为紧张性水疱（图2b）、糜烂和荨麻疹性红斑。大约 20% 的病例可无水疱，典型特点是老年患者经常出现严重瘙痒（平均发病年龄为 78 岁）。因此，老年慢性瘙痒应排除大疱性类天疱疮。10-20%的患者可见粘膜受累。

类天有一些共病，如心血管疾病、银屑病、糖尿病、血液系统恶性肿瘤和退行性神经系统疾病，其中退行性神经系统疾病可能是首发表现，发生于 30-50% 的患者。

类天还与二肽基肽酶 IV 抑制剂的使用相关，特别是与维格列汀(vildagliptin)，螺内酯（尽管程度较轻）、袢利尿剂(Loop Diuretics) 和帕金森病药物的相关。因此糖尿病患者使用格列汀（gliptins）类药物应注意发生类天可能。

据报道，类天 1 年死亡率在 8%- 41% 之间。

鉴别诊断有大疱性丹毒、脓疱病、药物不良反应、带状疱疹、荨麻疹、昆虫叮咬引起的大疱性反应、人工皮炎、遗传性表皮松解症和其他类天疱疮疾病。

黏膜类天疱疮主要累及粘膜（图2d）。最常累及口腔和结膜，其次是鼻、咽、肛门生殖器、喉、食道和气管的粘膜。大约 25-30% 的患者可出现皮肤糜烂和水疱。

结膜、鼻、喉部、食道和气管的病变可能疤痕愈合，分别导致失明、慢性声音嘶哑、呼吸困难和吞咽困难。主要自身抗原是 BP180（约 75% 的患者）和层粘连蛋白 332（高达 25%）。25-30% 的抗层粘连蛋白 332 MMP 与 恶性肿瘤相关，需要进行肿瘤检查 。

MMP 需与寻常型天疱疮相鉴别。

妊娠类天疱疮通常发生在妊娠晚期，伴有严重瘙痒和荨麻疹性红斑，最初主要出现在脐周区域。该病产后消失，但通常再次怀孕复发。需与妊娠多形性皮疹与荨麻疹相鉴别。

线性 IgA 疾病是是儿童时期常见的 AIBD，其特征是紧张性水疱，通常排列成环形，但也可能类似于大疱性类天疱疮。成人应考虑药物因素，其中大约一半的药源病例是由万古霉素引起。

抗 p200 类天疱疮临床上类似于大疱性类天疱疮，但好发于掌跖部位。

获得性大疱性表皮松解症的炎症亚型类似于大疱性类天疱疮、MMP 或线性 IgA 疾病。三分之一的患者中存在机械大疱性亚型，水疱出现在受机械力压力最大的区域，例如肘部、膝盖和脚。常见粘膜受累和疤痕愈合。需与迟发性皮肤卟啉症相鉴别。

疱疹样皮炎是乳糜泻的皮肤表现，其特征是严重瘙痒、苔藓样丘疹和水疱，好发于膝盖、肘部和臀部。

诊断

AIBD 的诊断需要根据临床表现、组织病理和/或循环自身抗体。

直接免疫荧光

病灶周围皮肤/粘膜活检中使用直接免疫荧光 (IF) 检测组织结合的自身抗体（主要是 IgG 和 IgA）和补体沉积物，是 AIBD 诊断的金标准。

直接 IF 可以区分基底膜上线性沉积的类天疱疮疾病（图3a, 图b），上皮细胞间荧光的天疱疮疾病（图3c），以及沿基底膜和/或真皮乳头 IgA 颗粒沉积的疱疹样皮炎。线性荧光和细胞间荧光预示副肿瘤性天疱疮。

图 3：直接免疫荧光 (a-c) 和桥粒芯糖蛋白 3 特异性生物芯片的间接免疫荧光 (d)。

a. 大疱性类天疱疮真皮-表皮交界处 IgG 线性沉积。在 400 倍放大倍率下，可以看到锯齿状图案（插图），该图案存在于除获得性大疱性表皮松解症之外的所有类天疱疮。b. 获得性大疱性表皮松解症中，IgG 线性沉积在真皮-表皮交界处，呈 U 锯齿状。c. 表皮细胞间 C3 沉积呈网状，与寻常型天疱疮一致。d. 生物芯片上表达 Dsg3 的 HEK293 细胞的 IgG 反应，典型的寻常型天疱疮。

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类天可根据沿基底膜的 IgA 沉积区分线性 IgA 疾病，以及基于锯齿图案分析的获得性大疱性表皮松解症。几乎所有类天疱疮疾病都呈现 N 锯齿状模式（图3a）；大疱性表皮松解症和大疱性红斑狼疮表现为 U 锯齿状图案（图3b）。

血清学诊断

约90%的AIBD患者的血清中可检测到循环自身抗体。相比之下，只有大约一半获得性大疱性表皮松解症或 MMP 的患者血清中可检测到循环自身抗体。

血清学诊断需与临床表现相结合，可以对个体进行精确诊断，从而实现精准个体化治疗和更精确的预后。抗层粘连蛋白 332 MMP 和副肿瘤性天疱疮分别是兼性副肿瘤性疾病（ facultative paraneoplasia）（可靠性差，仍需进一步调查）和专性的副肿瘤性疾病（obligatory paraneoplasia），需要积极寻找潜在的恶性肿瘤。

为了筛查可疑的 AIBD，对猴子食道和 1 M 氯化钠分离皮肤进行了间接 IF，能够区分天疱疮和类天疱疮疾病。（图4a – 图c）。盐裂皮肤可观察到裂隙在表皮顶部（针对 BP180 和 BP230 的自身抗体）或是底部（针对 p200 抗原、层粘连蛋白 332 和 VII 型胶原的自身抗体）。（图1和​图4a–C, 表2）。 

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图 4：猴子食道、盐裂皮肤和生物芯片的间接免疫荧光

a. 猴食道上皮上的 IgG 反应，具有寻常型天疱疮/落叶型天疱疮的典型细胞间模式；b. 人盐裂皮肤表皮侧的 IgG 反应（使用 1M NaCl），适合自身抗体与 BP180 和 BP230 的结合；c. 人盐裂皮肤真皮侧的 IgG 反应性（使用 1M NaCl），适合自身抗体与 p200、层粘连蛋白 332 和 VII 型胶原蛋白的结合；d. 生物芯片上重组 BP180 NC16A 的 IgG 反应性，表明大疱性类天疱疮、妊娠期类天疱疮或粘膜类天疱疮；e. 与生物芯片中表达层粘连蛋白 332 的 HEK293 细胞的 IgG 反应性，表明抗层粘连蛋白 332 粘膜类天疱疮；f. 与阴性血清一起孵育后，生物芯片中表达 Dsg1 的 HEK293 细胞缺乏荧光

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为了检测针对 AIBD 最重要靶抗原的自身抗体，可以使用靶抗原的重组免疫显性区域进行酶联免疫吸附测定 (ELISA)。例如，超过 95% 的病例，ELISA 可以检测寻常型天疱疮患者血清中针对桥粒芯糖蛋白 3 的循环抗体，落叶型天疱疮患者血清中针对桥粒芯糖蛋白 1 的循环抗体。大疱性类天疱疮患者 80-90% 的血清中可检测到针对 BP180 NC16A 的血清 IgG 抗体。

通过使用 BP230 ELISA，大疱性类天疱疮的诊断敏感性可提高 5-8%，50-60% 的患者对此有效。妊娠期类天疱疮患者以及 30-50% 的 MMP 患者中也发现了针对 BP180 NC16A 的血清自身抗体，这些患者具有针对人盐裂皮肤表皮侧的血清抗体。

桥粒芯糖蛋白 1、桥粒芯糖蛋白 3、BP180 NC16A 和 VII 型胶原的循环自身抗体与疾病活动性相关；建议将疾病过程中通过 ELISA进行的测定纳入治疗决策中。可以使用多变量 ELISA 代替逐步诊断方法，并行分析针对多个目标抗原的自身抗体。基于间接 IF 的 BIOCHIP 技术提供了类似的选择。

尚未商品化的特定自身抗体的检测需在实验室进行（表2）。

病理生理学

所有 AIBD 的一个共同特征是在遗传易感个体存在 T 细胞和针对各自身抗原的相关自身抗体。

天疱疮患者自身抗体耗尽细胞表面桥粒芯糖蛋白，并通过 p38MAP 激酶进一步发生信号转导。两者都会导致细胞间相互作用减弱，并导致角质形成细胞/上皮细胞分离，即棘层松解症 。

类天疱疮患者的自身抗体的结合导致补体局部激活，随后导致炎症细胞（例如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和 T 细胞）浸润到真皮上层。粒细胞、巨噬细胞和活化的肥大细胞释放的特定蛋白酶，最终导致真皮-表皮连接处的蛋白质降解，在组织学上表现为表皮下裂隙，在临床上表现为紧张的水疱和糜烂。已确定 C5aR1、白三烯 B4、新生儿 Fc 受体、eotaxin、IL-5 受体和 IL-17A 为类天疱疮疾病的关键介质。

治疗

德国和/或欧洲针对大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮/落叶型天疱疮、MMP 和疱疹样皮炎制定了多个指南 (表 3)。国际上还有一些疱病团体，如德国天疱疮和类天疱疮 Selbsthilfegruppe（www.pemphigus-pemphigoid-selbsthilfe.de）或国际天疱疮和类天疱疮基金会（www.pemphigus.org）提供治疗帮助。

表3：类天疱疮疾病和疱疹样皮炎的治疗选择
疾病/严重程度	治疗药物	药物不良反应
大疱性类天疱疮
轻度（< 10% 体表面积）	外用 0.05% 丙酸氯倍他索（B 级）	皮肤萎缩
中等（体表面积的 10–30%）	局部 0.05% 丙酸氯倍他索（B 级）± 系统治疗 系统治疗 泼尼松口服，0.5 mg/kg/天（B 级）或 氨苯砜1.0–1.5 mg/kg/天 ± 泼尼松口服，0.5 mg/kg/天（C 级）或 多西环素（ 200 mg/天）（B 级）± 烟酰胺（D 级）± 泼尼松口服 0.5 mg/kg/天或 硫唑嘌呤2.0–2.5 mg/kg/天（C 级）+ 泼尼松口服 0.5 mg/kg/天或 甲氨蝶呤（≤ 20）毫克/周）（D 级）± 泼尼松口服 0.5 mg/kg/天或 麦考酚（替麦考酚酯2 克/天、麦考酚钠1440 毫克/天，C 级）+ 泼尼松口服 0.5 mg/kg/天	泼尼松：高血压、糖尿病、骨质疏松症、肾上腺皮质功能不全、感染 氨苯砜：溶血性贫血、胃肠道疾病、高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏症 多西环素：胃肠道疾病、光敏感性 硫唑嘌呤：骨髓和肝脏毒性、关节痛、感染 甲氨蝶呤：骨髓和肝脏毒性、感染、肾脏功能障碍，可能重新激活 麦考酚：胃肠道不适、感染、（罕见）骨髓毒性
严重（> 30% 体表面积）	同上	（同上）
难治性	IVIg（2 g/kg，每四周 2-5 天；六个月后，间隔延长（D 级） 免疫吸附（连续 3-4 天，每 3-4 周使用可再生吸附器，持续 8-16 周）（D 级） 利妥昔单抗（D 级） 环磷酰胺（E 级） 奥马珠单抗（E 级）	IVIg：头痛、寒战、潮红、发烧、高血压、恶心 利妥昔单抗：低血压、血栓形成、心动过缓、过敏反应、带状疱疹感染、败血症 奥马珠单抗：输液反应、感染、乙型肝炎再激活、进行性多灶性白质脑病 环磷酰胺：骨髓毒性、出血性膀胱炎、致癌性、不孕症、感染
粘膜类天疱疮
轻度/中度 （仅口腔和皮肤受影响）	外用 III/IV 类皮质类固醇和/或氨苯砜（1.0–1.5 mg/kg/天）（D 级）、甲氨蝶呤（≤ 20 毫克/周）（E 级）或四环素（E 级）	四环素：胃肠道不适、头晕 （余同上）
轻度、难治性	+泼尼松口服，0.5–1.5 mg/kg/天（C 级）和/或硫唑嘌呤（2.0–2.5 mg/kg/天）或麦考酚（D 级）	（同上）
严重（结膜、鼻咽、喉、气管或食道受累）	氨苯砜（C 级）+ 环磷酰胺 po/iv 和/或泼尼松口服 0.5–1.5 mg/kg/天或激素冲击治疗（地塞米松 100 毫克/天，连续三天，或泼尼松 500-1000 毫克/天，每 3-4 周一次，最终每 6-8 周一次）（全部：D 级）	（同上）
严重、难治性	氨苯砜（1.0–1.5 mg/kg/天）+ 利妥昔单抗 2 × 1 g（D 级） 如果仍难治：+ IVIg（2 g/kg，每四周 2-5 天；六个月后，间隔延长）（D 级）	（同上）
线性 IgA 疾病	局部皮质类固醇 III/IV 类或泼尼松口服 0.25–0.5 mg/kg/天 ± 氨苯砜（全部：D 级）	（同上）
难治性	泼尼松口服 0.5 mg/kg/天 +柳氮磺吡啶/-吡啶（D 级） 多西环素（200 mg/天）（E 级） 秋水仙碱（E 级） IVIg（2 g/kg，每四周 2-5 天；六个月后，间隔延长）、硫唑嘌呤2.0–2.5 mg/kg/天或麦考酚（全部， E级）	柳氮磺吡啶/-吡啶：胃肠道不适、肝肾毒性、骨髓毒性 秋水仙碱：胃肠道不适、肝肾毒性、骨髓毒性
妊娠期类天疱疮	局部使用 0.05% 丙酸氯倍他索或泼尼松口服，0.25–0.5 mg/kg/天（D 级）	（同上）
难治性	免疫吸附，利妥昔单抗（仅限产后）（E 级）	（同上）
抗 p200 类天疱疮	局部 0.05% 丙酸氯倍他索 ± 泼尼松口服 0.25–0.5 mg/kg/天 ± 氨苯砜或多西环素 200 mg/天（E 级）	（同上）
获得性大疱性表皮松解症
轻度（< 10% 体表面积）	外用 0.05% 丙酸氯倍他索 + 氨苯砜或秋水仙碱（E 级）	（同上）
中度/重度	泼尼松口服 1.0–2.0 mg/kg/天或静脉注射激素冲击治疗，随疗程逐渐减量+硫唑嘌呤，麦考酚或氨苯砜（全部：E 级）	（同上）
难治性	+ 利妥昔单抗和/或 IVIg（均为 E 级）	（同上）
寻常型天疱疮/落叶型天疱疮
轻度（PDAI ≤ 15）（PDAI：天疱疮疾病活动指数）	泼尼松口服 1.0–1.5 mg/kg/天或激素冲击治疗（地塞米松 100 毫克/天，连续三天，或泼尼松龙 500–1 000 毫克/天，每 3-4 周一次，最终每 6-8 周一次）（C 级）± 硫唑嘌呤（2.0–2.5 mg/kg/天）（C 级） 麦考酚（C 级） 氨苯砜（仅适用于落叶型天疱疮）（E 级）	（同上）
中度、重度 (PDAI > 15)	利妥昔单抗 2 × 1 g（B 级）+ 泼尼松口服 1.0 mg/kg/天或激素冲击治疗（3-6 个月内逐渐减量；B 级）± 硫唑嘌呤或麦考酚6（C 级） 泼尼松口服 1.0–1.5 mg/kg/天或静脉注射类固醇脉冲+ 硫唑嘌呤或麦考酚（C 级）	（同上）
难治性	IVIg（D 级） 免疫吸附（D 级）	（同上）
副肿瘤性天疱疮	肿瘤治疗 + 泼尼松口服 0.5–1.0 mg/kg/天或激素冲击疗法，最终联合利妥昔单抗、IVIg、免疫吸附（全部：E 级）	（同上）
IgA 天疱疮	氨苯砜和/或阿维A + 泼尼松口服，0.5–1.0 mg/kg/天（全部：E 级）	阿维A：溶血性贫血、胃肠道不适、致畸性
证据级别：A 级，前瞻性对照试验的荟萃分析；B级，高质量前瞻性对照试验；C级，较低质量的前瞻性对照试验；D级，较大的案例研究；E级，小型案例研究，案例报告

天疱疮疾病

欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准抗CD20抗体利妥昔单抗用于治疗中重度寻常型天疱疮后，寻常型天疱疮/落叶型天疱疮的一线治疗发生了显著变化。

研究表明，寻常型天疱疮/落叶型天疱疮患者采用利妥昔单抗（第 12 个月和第 18 个月，每次 2×1g 加 0.5g）加泼尼松（0.5–1.0mg/kg/天，口服，持续 3 至 6 个月）治疗效果明显比口服泼尼松龙 1.0–1.5mg/kg/天治疗 12–18 个月更有效且更安全。中度和重度寻常型天疱疮/落叶型天疱疮，建议联合使用利妥昔单抗（2×1g，间隔 2-3 周）与系统性皮质类固醇（3-6 个月逐渐减少）治疗。或者可以采用泼尼松口服 1.0mg/kg/天加硫唑嘌呤或麦考酚的常规治疗（表3）。也可以使用静脉注射皮质类固醇冲击治疗。

指南建议，如果出现复发或不完全缓解，六个月后再次输注利妥昔单抗（1 g）；对于难治性患者，指南还建议使用大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或免疫吸附术进行治疗。

目前治疗天疱疮的临床试验正在评估 Bruton 酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂或新生儿Fc 受体阻断剂（Neonatal Fc receptor，FcRn）、使用嵌合自身抗体受体T细胞（Chimeric autoantibody receptor  T cells，CARRT）消耗桥粒芯糖蛋白 3 特异性 B 细胞以及纳米颗粒诱导耐受的功效和安全性。

类天疱疮疾病

目前的德国 AWMF 指南建议，大疱性类天疱疮如有必要，可全身局部使用 0.05% 丙酸氯倍他索（40 g/天），适用于轻度和中度病例。对于严重病例，通常建议与系统性使用相结合。

随机对照研究发现局部使用 0.05% 丙酸氯倍他索（40g/天）对大疱性类天疱疮患者的疗效与泼尼松（0.5mg/kg/天）相当（中度病例的疾病控制，局部使用 100% [95; 100] ) 与口服 95% 相比 [87; 99]，p=0.06；严重病例，局部用药 99% [94; 100] 对比口服 91% [83；96]，p=0.02) 。

泼尼松系统性治疗通常以 0.5 mg/kg/天口服，可与（可能减少激素使用）硫唑嘌呤、氨苯砜、多西环素、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯或麦考酚钠联合使用。或者氨苯砜、多西环素或甲氨蝶呤也可以用作唯一的系统怀治疗，无需口服皮质类固醇（参见表3）。

大疱性类天疱疮患者的随机对照试验显示：多西环素与口服泼尼松相比，严重不良事件显着减少（差异 19.0% [7.9; 30.1]，p=0.001），氨苯砜与硫唑嘌呤相比，可减少皮质类固醇剂量（ p=0.06) ( 35 , 36 )。IVIg、免疫吸附、利妥昔单抗、环磷酰胺或奥马珠单抗可用于难治性患者的治疗（表3) 。

MMP 的严重程度根据疤痕形成的风险来区分，轻度/中度仅累及皮肤和口腔粘膜，重度累及眼睛、鼻粘膜、咽、喉、食道或气管。

轻度/中度 MMP，外用强效糖皮质激素（可与免疫调节剂联合使用）局部治疗通常就足够了。严重 MMP，建议使用氨苯砜联合系统性使用皮质类固醇（泼尼松龙，口服 0.5-1.5 mg/kg/天或冲击疗法）或环磷酰胺（口服或静脉注射）治疗。眼睛受累的情况下，除润滑剂外还可以局部外用皮质类固醇激素、四环素和环孢素。在发生不可逆转的疤痕之前，及时对炎症进行多学科治疗至关重要，尤其是累及眼睛。

难治性 MMP 和其他类天疱疮疾病以及疱疹样皮炎的全身治疗见表3。

via: Beek NV, Zillikens D, Schmidt E. Bullous Autoimmune Dermatoses–Clinical Features, Diagnostic Evaluation, and Treatment Options. Dtsch Arztebl Int. 2021 Jun 18;118(24):413-420. doi: 10.3238/arztebl.m2021.0136. PMID: 34369370; PMCID: PMC8380840.