新冠大流行期间生物制剂使用指南

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COVID-19大流行期间，银屑病、化脓性汗腺炎和特应性皮炎等炎症性皮肤病患者中使用生物制剂的问题大家比较关注。本文介绍了新冠病毒感染期间，肿瘤坏死因子、白细胞介素 (IL)-12/23、IL-17、IL-23 和 IL-4/13 抑制剂等生物制剂的临床试验数据、真实世界证据以及某些协会的指南和建议。

简介

2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行引发了使用生物制剂的讨论。

感染 COVID-19 最初引发抗病毒反应，然后是全身炎症反应。免疫反应涉及多种细胞因子，其中有的细胞因子可作为生物治疗靶点。

参与抗病毒和全身过度炎症反应的细胞因子不同。病毒清除主要涉及 IL-15、干扰素 α (IFN-α)/IFN-β 和 IFNγ，而全身炎症反应主要涉及肿瘤坏死因子 (TNF)、IL-6、IL-17A、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子。

许多生物制剂靶向参与全身炎症阶段的促炎细胞因子，但它们通常不靶向关键的抗病毒细胞因子，从而使抗病毒反应不受影响。

由于生物制剂靶向免疫系统的特定介质，因此它们不会引起广泛的免疫抑制。某些情况下，生物制剂甚至可以通过减轻严重 COVID-19 中出现的过度炎症状态而发挥有益作用。

银屑病

治疗中度至重度斑块状银屑病有多种生物制剂。

肿瘤坏死因子α抑制剂

目前 FDA 批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎 (PsA) 的 TNF-α 抑制剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普和英夫利昔单抗。

荟萃分析发现，与安慰剂相比，TNF 抑制剂没有显著的呼吸道感染风险。

纽约的一项前瞻性病例系列评估了 86 名患有免疫介导的炎症性疾病 (IMID) 的患者，这些患者感染 COVID-19 时正在接受生物制剂或其他免疫调节疗法。研究发现 IMID 患者因 COVID-19 住院的发生率与一般人群一致。TNF 抑制剂与 COVID-19 住院几率增加无关。

同样密歇根州底特律的一项回顾性队列研究评估了 213 名在 COVID-19 大流行期间接受免疫抑制治疗的 IMID 患者。与一般人群相比，接受免疫抑制治疗的 IMID 队列在 COVID-19 感染、住院、需要有创通气和死亡率方面具有相似的几率。

总之，当前的临床试验和真实世界的数据表明，使用 TNF 抑制剂乎不会增加患者感染 SARS-CoV-2 的风险，而且感染 COVID-19 也不会比普通人更重。

表1：截至 2021 年 4 月 1 日，新冠病毒大流行期间对银屑病管理的建议摘要

感染状况

国际推荐：IPC 和 EADV 银屑病工作组/SPIN

美国推荐：NPF

无活动性 COVID-19 感染，正在治疗（生物制剂或口服药物）

继续治疗 (EADV)

继续治疗

高危人群，使用免疫调节剂

(EADV)咨询专业医生

咨询专业医生

无活动性 COVID-19 感染，考虑免疫治疗

在撰写本文时没有声明

咨询专业医生

感染COVID-19，接受治疗（生物制剂或口服药物）

停止或推迟服用免疫抑制剂治疗（IPC、EADV）

咨询专业医生

从 COVID-19 中恢复

在撰写本文时没有声明

咨询医疗保健提供者
注：EADV，欧洲皮肤病学和性病学协会；IPC，国际银屑病委员会；NPF，美国银屑病基金会。

IL-12/23 抑制剂

目前只有 1 种治疗银屑病生物制剂的IL-12/23抑制剂，即乌司奴单抗。乌司奴单抗通过结合 IL-23 和 IL-12 共有的 p40 蛋白亚基发挥作用。乌司奴单抗破坏 IL-23 介导和 IL-12 介导的 T 辅助细胞 (Th) 17 和 Th1 通路信号，从而减少银屑病的炎症机制。

荟萃分析发现 IL-12/23 和 IL-23 抑制剂会增加上呼吸道感染的风险，但不会增加上呼吸道病毒感染的风险。

真实世界的数据表明，COVID-19 大流行期间可以安全使用 IL-12/23 抑制剂。乌司奴单抗与 COVID-19 住院率增加无关。

总之，当前的临床试验和真实世界的数据表明，IL-12/23 抑制剂似乎不会增加患者感染 SARS-CoV-2 的风险，而且感染时，IL-12/23 抑制剂不会恶化新冠病毒感染。

IL-17 抑制剂

用于治疗银屑病的IL-17 抑制剂有司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗。

荟萃分析发现接受 IL-17 抑制剂的患者发生呼吸道感染风险增加。然而，这项研究也指出，在临床试验中评估呼吸道感染的风险很困难，因为呼吸道感染的诊断是是基于临床，缺少相应的辅助检查。因此，呼吸道感染的原因尚不清楚，可能是病毒、细菌或过敏。需要进一步评估以了解 IL-17 在 COVID-19 大流行背景下对呼吸道感染的影响。

真实世界的数据表明，与普通人群相比，使用 IL-17 抑制剂的患者不会出现 COVID-19 疾病严重程度恶化的情况。例如纽约的病例研究发现，与普通人群相比，使用 IL-17 抑制剂患者因 COVID-19 住院的几率并未增加。

总之，当前的临床试验和真实世界的数据表明， IL-17 抑制剂似乎不会增加患者感染 SARS-CoV-2 的风险，而且当感染时，患者似乎不会出现 COVID-19 恶化的情况。

IL-23 抑制剂

用于治疗银屑病的 IL-23 抑制剂有古塞奇尤单抗、替曲吉珠单抗和利散吉珠单抗。

荟萃分析发现，IL-12/23 和 IL-2抑制剂会增加上呼吸道感染的风险，但不会增加病毒上呼吸道感染的风险。

真实世界的数据证实了 IL-23 抑制剂在大流行期间的安全性。与一般人群相比，IL-23抑制剂不会增加住院率。

总之，当前的临床试验和真实世界的数据表明，IL-23 抑制剂似乎不会增加患者感染 SARS-CoV-2 的风险，而且当感染时，患者似乎不会出现 COVID-19 恶化的情况。

其他真实世界数据

还有几项调查银屑病生物制剂对 COVID-19 影响的研究，但并未按不同的生物制剂类别划分结果，而是将生物制剂的结果作为一个整体组合在一起。

意大利 2 个省收集了 246 名接受生物或小分子治疗的银屑病患者研究。只有 1 名患者的 COVID-19 检测呈阳性，并且无症状。该研究得出结论，银屑病（生物疗法或小分子疗法）不会增加感染 COVID-19 的风险。

意大利维罗纳进行的另一项研究比较了 980 名使用生物制剂的银屑病患者。与一般人群相比，接受生物制剂治疗的银屑病患者的住院率和死亡率并未增加。

基于全球数据的研究，确诊或疑似 COVID-19 的 374 名银屑病患者中，71% 正在接受生物制剂治疗，18% 正在接受非生物制剂治疗，10% 未接受任何全身性银屑病治疗。该研究发现，使用非生物疗法的患者住院率高于使用生物制剂的患者。

银屑病生物制剂的建议

为了在大流行期间提供基于证据的银屑病管理指南，美国国家银屑病基金会 (NPF) 成立了 COVID-19 特别工作组。该工作组发布了所谓的生物资源指南。

NPF 指南指出，现有数据通常表明，银屑病疗法不会显著增加 COVID-19 感染风险或加重 COVID-19 结果的风险。

未感染 COVID-19 的银屑病患者，NPF 建议继续进行生物疗法。如果银屑病患者感染了 COVID-19，NPF 建议他们监测自己的症状并与医生讨论治疗方案。

一般来说，大多数患者在 COVID-19 症状完全消退后可以恢复使用银屑病生物制剂。

国际银屑病委员会 (IPC) 提供了与 NPF 类似的指南（见表1)。然而，对于 COVID-19 活动性感染的患者，IPC 建议停用生物制剂。

化脓性汗腺炎

目前 FDA 批准用于治疗化脓性汗腺炎 (HS) 的唯一生物制剂是阿达木单抗。当 TNF-α 抑制剂阿达木单抗用于治疗 HS 时，每周给药一次，而成人银屑病适应症的给药频率为每 2 周一次。

根据 HS 3 期临床试验数据，阿达木单抗的 HS 患者的呼吸道感染率与服用安慰剂的患者相似。

观察性研究还调查了阿达木单抗在 COVID-19 大流行期间对 HS 患者的影响。

意大利北部对 96 名接受全身治疗的 HS 患者进行了回顾性研究；这些患者中有 48% 使用阿达木单抗。HS 患者没有因 COVID-19 而住院或死亡的病例。这一发现特别重要，因为 HS 患者通常都患有代谢和心血管合并症。

同样，意大利南部的一项回顾性研究观察了 93 名接受全身治疗的 HS 患者；这些患者中 80% 使用阿达木单抗。无感染COVID-19 病例；只有 1 名患者出现 COVID-19 症状，这些症状可自发消退。

总部位于北美的化脓性汗腺炎基金会 (HSF) 使用最新的 COVID-19 数据汇总了建议，以指导大流行期间的 HS 临床管理。这些重要准则的摘要见表 2。

该指南指出，现有数据表明，生物制剂与 HS 患者感染 COVID-19 的风险增加无关。

因此，如果 HS 患者使用生物制剂控制良好，他们应该继续目前的治疗方案，不建议停用生物制剂。如果 HS 患者出现 COVID-19 症状，HSF 建议患者咨询他们的医生，他们可能会建议推迟生物制剂。对于从 COVID-19 康复的 HS 患者，HSF 目前没有发布推荐声明。

 表2：国际和北美组织在 2019 年冠状病毒病大流行期间对化脓性汗腺炎管理的建议摘要

感染状况

国际推荐：EADV、HS 工作组和 EHSF

北美推荐：HSF

无COVID-19 的症状，正在接受生物疗法

使用 TNF-α 抑制剂时要格外小心

继续目前的生物疗法

无活动性 COVID-19 感染，未使用免疫调节剂，但考虑启动免疫调节剂

撰写本文时没有声明

撰写本文时没有声明

出现疑似 COVID-19 的症状，正在接受全身治疗（即生物制剂或口服药物）

咨询医生和/或推迟或停止全身治疗

咨询医生，可能会建议延迟免疫调节剂的剂量

活动性 COVID-19 感染，接受全身治疗（即生物制剂或口服药物）

停止服用免疫调节剂并咨询医生

咨询医疗保健提供者

从 COVID-19 中恢复

撰写本文时没有声明

撰写本文时没有声明

特应性皮炎

度普利尤单抗是目前 FDA 批准的唯一生物制剂。度普利尤单抗是IL-4α 受体抑制剂，可抑制 IL-4 和 IL-13 信号传导。

荟萃分析发现，与安慰剂相比，度普利尤单抗治疗的患者的新冠病毒感染率没有增加。

几个病例报告研究了度普利尤单抗对 COVID-19 AD 患者的临床病程和结果的影响。

其中 2 例 COVID-19 呈阳性的患者出现新冠症状并继续使用度普利尤单抗。一名患者病程较轻，康复后没有出现并发症。另一名患者出现间质性肺炎，但在 10 天后康复；该患者的配偶（未用度普利尤单抗）也感染了 COVID-19 并发展为间质性肺炎，但后来去世了。

第三个病例报告是一名高危患者（年龄 >65 岁）连续 9 周检测呈新冠阳性，但一直无症状。该患者在检测呈阳性期间继续使用度普利尤单抗。

研究人员已经对使用度普利尤单抗对 COVID-19 患者的潜在益处进行了理论分析。死于 COVID-19 的患者，出现过量的 Th2 细胞因子。COVID-19 感染期间，IL-4 水平以及 Th2 水平的升高可能会加重炎症反应。因此，抑制 IL-4 可能是有益的。此外，IL-6 在导致 COVID-19 患者肺损伤的细胞因子风暴中起着重要作用。IL-6 将 Th1/Th2 平衡向 Th2 方向移动。IL-6 对 Th2 的分化取决于 IL-4 的产生，度普利尤单抗可降低其活性。然而，这一理论优势尚未得到可靠临床数据的支持。

国际湿疹协会 (IEC) 发布了针对 COVID-19 大流行期间 AD 管理的具体指南 (表3 )。

无感染、无症状或症状轻微的患者，IEC 建议继续进行生物治疗。活动性 COVID-19 感染的患者，IEC 建议停止或减少生物制剂的剂量，但是合并哮喘的患者应继续全身治疗，因为哮喘是严重 COVID-19 感染的危险因素。

表3：冠状病毒病大流行期间特应性皮炎管理的建议摘要

感染状况

国际推荐标准：IEC

无活动性 COVID-19 感染或 COVID-19 无症状/轻度症状，接受全身治疗（即接受生物制剂或口服药物）

继续全身免疫抑制剂治疗

无活动性 COVID-19 感染，未使用免疫调节剂，但考虑启动免疫调节剂

在撰写本文时没有声明

活动性 COVID-19 感染或 COVID-19 症状，接受全身治疗（即接受生物制剂或口服药物）

停止或减少剂量的全身治疗

从 COVID-19 中恢复

在撰写本文时没有声明

小结

目前的数据表明，银屑病、HS 和 AD 的生物制剂似乎不会增加 COVID-19 感染的风险或导致 COVID-19 结果恶化，这可能是因为针对这些皮肤病的现有生物制剂靶向细胞因子参与全身性过度炎症反应，但通常不会显著影响参与病毒清除的细胞因子。值得注意的是，一些生物制剂甚至可能有益于减轻重症 COVID-19 患者的过度炎症状态。

银屑病的生物制剂，包括 TNF 抑制剂、IL-12/23 抑制剂、IL-17 抑制剂和 IL-23 抑制剂，当前数据表明它们不会增加 COVID-19 感染的风险或恶化 COVID-19 结果。一般建议未感染 SARS-CoV-2 的银屑病患者开始或继续使用生物制剂治疗。

阿达木单抗是目前唯一经 FDA 批准用于治疗 HS 的生物制剂。在使用阿达木单抗治疗 HS 的患者中，阿达木单抗不会增加 COVID-19 感染的风险或恶化 COVID-19 结果。一般建议未感染 SARS-CoV-2 的 HS 患者开始或继续使用阿达木单抗治疗中度至重度 HS。

度普利尤单抗是目前唯一经 FDA 批准用于治疗中度至重度 AD 的生物制剂。当前数据表明度普利尤单抗似乎不会增加 COVID-19 感染的风险或恶化 COVID-19 结果。一般建议未感染 SARS-CoV-2 的 AD 患者开始或继续使用度普利尤单抗治疗中度至重度。


阿达木单抗是目前美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗化脓性汗腺炎的唯一生物制剂。目前的数据表明，阿达木单抗似乎不会增加 COVID-19 感染的风险或恶化 COVID-19 结果。一般建议未感染 SARS-CoV-2 的化脓性汗腺炎患者开始或继续使用阿达木单抗治疗中度至重度化脓性汗腺炎。

Jones ME, Kohn AH, Pourali SP, Rajkumar JR, Gutierrez Y, Yim RM, Armstrong AW. The Use of Biologics During the COVID-19 Pandemic. Dermatol Clin. 2021 Oct;39(4):545-553. doi: 10.1016/j.det.2021.05.010. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34556244; PMCID: PMC8166518
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