JAK抑制剂治疗白癜风最新进展

2022年新英格兰杂志发表Ruxolitinib软膏治疗白癜风的三期临床研究，一下子把JAK抑制剂的热度又提高了一个层次。现已有多JAK抑制剂用于治疗白癜风，或口服或外用，都取得了较好的疗效。我介绍过JAK抑制剂在皮肤科的应用，本文就JAK抑制剂治疗白癜风最新进展作一简要介绍。

白癜风是一种获得性、特发性的自身免疫性疾病，其特点是皮肤和/或毛发脱色。全球患病率约0.5-2%。

传统的治疗方法包括全身性糖皮质激素和光疗，也有一些新的治疗方法得到临床检验，但由于对白癜风发病机制的不完全了解，普遍有效的白癜风治疗方法仍然难以实现。

IFN-γ-趋化因子轴在白癜风中的作用

白癜风的脱色是由进行性黑色素细胞破坏引起的。体内和体外研究都提供了强有力的证据，CD8+T细胞参与黑色素细胞的消除和破坏。

IFN-γ是由CD8+T细胞产生的关键细胞因子，在白癜风的发病中起着核心作用。皮损中IFN-γ诱导基因包括T细胞趋化因子受体（CXCR3）及其配体CXCL9、CXCL10和CXCL11等均上调。白癜风皮损显示CXCR3+CD8+T细胞浸润，白癜风患者血液和皮肤中黑素细胞特异性T细胞上CXCR3受体的表达增加。

小鼠白癜风模型的多项研究显示，IFN-γ-趋化因子轴是白癜风发病和进展的重要通路。CD8+T细胞产生IFN-γ，促进脱色。IFN-γ同时刺激角质细胞表达CXCR3，后者与CXCL9结合招募更多的T细胞。此外，CXCL10通过CXCR3受体招募皮肤内的T细胞，从而加重白癜风病变（图1C）。

 

图1. （A）IFN- γ信号和JAK/ STAT通路在白癜风中的作用。（B）病变内角质形成细胞因IFN-γ和TNF-α刺激分泌MMP-9，MMP-9通过E-钙粘蛋白（E-cadherin）破坏黑色素细胞。（C）白癜风的发病机制：IFN-γ-趋化因子轴及其相关的正反馈：自身反应性CD8+T细胞产生IFN-γ，促进色素脱失；IFN-γ同时刺激角质形成细胞表达CXCR3，CXCR3与CXCL9结合，募集更多的黑素细胞反应性T细胞。此外，CXCL10通过CXCR3受体在皮肤招募T细胞，加重已建立的白癜风病变。（D）JAK抑制剂治疗白癜风的潜在靶点。图片来源于文末参考文献，版权归原作者所有。

IFN-γ信号传导与JAK/ STAT信号通路

有关Janus激酶（Janus kinases，JAKs）的介绍详见JAK抑制剂在皮肤科的应用。

简言之，JAKs是细胞质酪氨酸激酶（tyrosine kinases，TYKs）家族，由四个结构域组成。通过JAK/STAT通路传导细胞因子介导的信号。有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。

IFNs刺激JAK/STAT途径，表达IFN刺激基因（IFN-stimulated genes，ISG）。IFN-γ是II型干扰素，结合受体激活JAK/STAT1途径，分别激活JAK1和JAK2通路，从而导致启动基因转录的STAT1的磷酸化。

JAK/STAT通路参与了各种免疫相关的疾病，因此JAKs抑制剂可用来治疗许多疾病（图1A）。鉴于JAK1和JAK2在JAK/STAT途径中的作用，可以通过抑制JAK1或JAK2来阻断IFN-γ信号治疗白癜风。

研究表明JAK/STAT信号通路在白癜风中起核心作用。病例对照研究发现JAK1和JAK3在非病变区、病变周围和病变区中的表达逐步增加，NBUVB治疗后JAK1下降。

抑制JAK/STAT信号通路，可阻断表皮基底层中低表达E-钙粘蛋白的黑素细胞的脱离，防止黑素细胞发生凋亡。抑制JAK/STAT信号通路也可减少MMP-9，MMP-9是角质细胞响应IFN-γ和TNF-α而分泌的关键强效因子，白癜风患者的皮肤和血清中MMP-9均增加，可导致E-钙粘蛋白的破坏。

IL-15通过JAK/STAT通路传递信号，主要是刺激JAK1和JAK3，激活STAT5。IL-15与白癜风复发有关，详见白癜风发病机制和治疗新进展（图1B）。

JAK抑制剂在白癜风中的应用

小鼠白癜风模型研究发现，中和IFN-γ抗体可防止CD8+T细胞的聚集和脱色。JAK抑制剂可阻断IFN-γ信号传导，有助于白癜风复色。

托法替布（Tofacitini，美国辉瑞）、鲁可替尼（Ruxolitinib，美国新基公司）和巴瑞替布(Baricitinib，美国礼来)是三种治疗白癜风治疗最常用的JAK抑制剂（图1D）（表1A, B）。

鲁可替尼

鲁可替尼是JAK1和JAK2抑制剂。2011年首批用于治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化。

口服鲁可替尼可以治疗斑秃，口服鲁可替尼也可治疗白癜风。用药后血清CXCL10水平明显下降，表明鲁可替尼的作用机制可能涉及IFN-γ信号的和JAKs抑制。

但鲁可替尼的外用药膏研究更多。局部给药效果更好，副作用更小。研究发现局部外用时真表皮药物浓度更高，可在局部皮肤中持续和几乎完全阻断JAK/STAT信号通路，而血浆药物浓度可忽略不计。

2022年10月20日「新英格兰杂志」在线发表了鲁可替尼软膏治疗白癜风的三期临床研究，结果发现鲁可替尼软膏效果优于赋形剂对照。鲁可替尼软膏似乎在头部和颈部效果最好。最常见的不良事件是应用部位痤疮（分别为6.3%和6.6%）、鼻咽炎（5.4%和6.1%）和应用部位瘙痒（5.4%和5.3%）。

鲁可替尼软膏治疗白癜风的作用机制仍未完全清楚。推测可能除了阻断IFN-γ及JAKs外，鲁可替尼还能抑制人体树突状细胞在体外分化和迁移，从而减少树突状细胞诱导的抗原特异性CD4+和CD8+T细胞反应，以及CD8+细胞毒性T细胞反应，这些都是体内参与白癜风发病机制的关键细胞反应。

鲁可替尼软膏除了治疗白癜风，将来可能应用于更多的炎症性皮肤病，如斑秃、特应性皮炎、扁平苔藓和银屑病等。

托法替布

托法替布是JAK1和JAK3抑制剂，用于治疗中度和重度类风湿关节炎。

口服和外用托法替布的治疗免疫性皮肤疾都有效果。首次口服托法替布治疗白癜风的报道是一名女性白癜风患者，其白斑面积达10%，对皮质类固醇软膏和他克莫司软膏外用无效。开始托法替布5毫克口服qod，第4周开始增量至5毫克口服qd。经过5个月的治疗，5%面积已复色。治疗期间无明显副作用。

10名接受托法替布治疗的白癜风回顾性研究，使用发疱法采集疱液评估自身免疫反应的变化。剂量为每天5-10毫克bid，平均治疗时间为9.9个月，一半患者实现复色，复色部位发生曝光部位或光疗部位。流式细胞仪显示托法替布治疗后CD8+T细胞的数量下降，但黑色素细胞特异性T细胞的百分比没有变化。此外，趋化因子，如CXCL9和CXCL10，托法替布治疗后明显减少甚至消失。JAK抑制剂联合光疗治疗白癜风复色效果更佳，这与手部和面部等暴光部位对托法替布治疗效果更好相一致。

16名白癜风患者外用2%托法替布软膏，面部皮损和皮肤颜色较深的患者效果更好，同时接受光疗的患者疗效并未增加，这与既往研究结果不一致。

巴瑞替布

巴瑞替布是JAK1和JAK2抑制剂。迄今只有一份使用治疗白癜风取得复色的病例报道。患者为67岁白男性，同时患有癜风的和类风湿性关节炎。患者使用巴瑞替布治疗的目的是为了治疗白类风湿性关节炎。开始使用托法替布5毫克qd治疗类风湿性关节炎，效果不佳。之后使用巴瑞替布4毫克qd治疗类风湿性关节炎，却发现白癜风完全复色。

目前有2期研究，评估巴瑞替布联合光疗治疗白癜风的安全性和有效性。

其他JAK抑制剂

Cerdulatinib (PRT062070)是开发用于治疗血液恶性肿瘤的SYK/JAK抑制剂。已有研究（NCT04103060）评估0.37% Cerdulatinib凝胶治疗成年白癜风患者的安全性和耐受性。

Ritlecitinib（PF-06651600）是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，TEC）激酶家族中表达的JAK3和酪氨酸激酶抑制剂，以前用于治疗中度至重度类风湿关节炎。Brepocitinib（PF-06700841）是一种口服TYK2/JAK1抑制剂，用于治疗中重度斑块状银屑病。辉瑞公司正在进行的一项试验（NCT03715829），比较Ritlecitinib和Brepocitinib联合/不联合光疗治疗白癜风效果。

Ifidancitinib（ATI-50002）是JAK1和JAK3抑制剂，口服和外用治疗斑秃。2期开放标签研究（NCT03468855），使用0.46% Ifidancitinib溶液每天两次治疗非节段性面部白癜风。纳入34名患者，23人完成了24周疗程， 发现F-VASI和白癜风显著性量表（Vitiligo Noticeability Scale, VNS）评分均得到改善。

小结

过去几十年来随着白癜风发病机制的研究，发现了更多有针对性的、有效的、有希望的治疗方法。

随着IFN-γ信号轴在白癜风中作用的发现，已经进行更多的JAK抑制剂的临床试验，显示JAK抑制剂治疗白癜风疗效显著。然而，在白癜风的发病机制中，可能还有其他的炎症途径参与其中，这些都有待于阐明。

JAK家族的另一个成员TYK2在与I型干扰素（IFN-α）的信号传导发挥普遍作用，IFN-α也诱导白癜风的角质细胞表达CXCL9和CXCL10（70）。

白癜风和其他自身免疫性疾病之间的共同致病因素也可能为白癜风提供新的治疗揭示。白癜风治疗中是否联合光疗仍有争议，未来应进行研究以确定最佳的治疗方案。

思维导图

via: Qi F. Janus Kinase Inhibitors in the Treatment of Vitiligo: A Review. Front Immunol. 2021