白癜风发病机制和治疗新进展

白癜风是一种自身免疫性疾病。自身反应性CD8+T细胞攻击黑素细胞，局部产生IFN-γ，IFN-γ诱导周围的角质形成细胞分泌趋化因子，招募更多的T细胞，形成一个正循环。所有局部和系统阻断IFN-γ的疗法均能有效的治疗白癜风，但是，停止治疗后易复发。驻留记忆T细胞是复发的原因，消除这些细胞可维持疗效。本文讲述了白癜风的发病机制，以及新的靶向治疗。

前言

3500年前的埃及和印度就有白癜风的记载。公元前1500年-前1000年，印度的《阿闼婆吠陀》（Atharvavéda）一书中就有皮肤白斑详细描述。公元前1500年埃及的《埃伯斯纸草卷》（Ebers Papyrus）和同时期《希伯来圣经》中的《利未记》也有类似记载。印度古籍记载，与这些患有皮肤白斑的人结婚是「令人憎恶的」。佛教早期文献也指出，患有皮肤白斑的人可能以前偷过衣服，因此没有资格受戒。所以，自从有文献记载开始，白癜风就代表社会歧视。

白癜风的特点是皮肤出现脱色斑，可发生身体任何部位。全世界患病率不足1%，性别、种族和地区无差异。白癜风患者心理负担严重，自尊心受损，生活质量受到严重不良影响。生活质量影响程度与其他诸如银屑病等严重皮肤病类似。

治疗进展 

与大多数自身免疫性疾病不同，白癜风是可以完全复色。白癜风主要是表皮内的黑素细胞遭到破坏，但是毛囊内的黑素细胞有免疫豁免，无明显影响。毛囊内也含有黑素干细胞，能够重新分化成黑素细胞，使白斑区复色。因此白癜风复色临床多见于毛囊周围点状复色。

极少数患者可能不经治疗而复色，但是大多数患者需要积极的干预治疗。有文献记载使用牛粪或牛尿、大象粪便、眼镜蛇骨和重金属（砷合化物等）等方法治疗白癜风。这些疗法现多已废弃，但有一种古老的方法至今仍在使用。古印度和埃及人局部外用或口服草药后日晒治疗白癜风。现在已明了这些草药含有补骨脂，补骨脂联合UVA治疗白癜风的疗法现在叫PUVA。

免疫抑制是白癜风治疗中一个重要方法。局部皮质类固醇和局部钙调神经磷酸酶抑制剂可促进复色，系统性使用皮质类固醇有助于病情稳定。白癜风成功复色需要完成两个治疗目标：抑制自身免疫和再生黑素细胞。PUVA利用UVA将补骨脂转化为DNA反应性氧化物，即抑制免疫，又能再生黑素细胞。PUVA具有免疫抑制和刺激复色两大特性，因此疗效显著。

但是最近临床研究显示NB-UVB治疗白癜风疗效更佳，且不良副作用较少，无PUVA致癌性。不仅能抑制皮肤免疫，同时能刺激黑素细胞增殖。因此NB-UVB现已取代PUVA，成为白癜风一线疗法。现在多将NB-UVB联合局部皮质类固醇和/或局部钙调神经磷酸酶抑制剂治疗白癜风。

但是白癜风目前治疗方法仍不够理想，所有患者并非普遍有效，所有部位也非能全部复色，且治疗相对较麻烦。治疗停止后第1年复发率达40%。因此需要更有效的治疗方法。

白癜风早期发病机制研究-退行性理论 

白癜风脱色的原因是皮肤中黑素细胞遇到破坏，其原因有过长期的争论，争论的焦点是退行性改变还是自身免疫性病变。白癜风患者的黑素细胞对外界环境很敏感，体外很难培养，因此可能是黑素细胞退行性改变导致的。白癜风患者的黑素细胞比健康人的黑素细胞增殖慢，低表达过氧化氢酶，氧化还原反应失衡。黑素细胞生产黑色素时会产生大量的ROS副产品，过氧化氢酶可将过氧化氢还原为氧气和水，从而保护细胞免疫活性氧（ROS）的破坏。因此白癜风患者黑素细胞培养需额外添加更多成分，如生成因子和过氧化氢酶。

白癜风患者的黑素细胞在体外也更易受到氧化的影响，如过氧化氢亚甲基苯和UVB。白癜风患者皮肤内的氧化还原失衡，过氧化氢水平升高，氧化副产物增加。曾经认为可通过正常化ROS可治疗白癜风，但是证实使用外源性过氧化氢酶治疗白癜风无效。因此现在还不清楚白癜风氧化还原失衡是因还是果。此外，人类白癜风皮损移植到裸鼠上时，可迅速复色，这证明黑素细胞死亡不是白癜风的唯一原因。因此，白癜风患者相对健康人，其黑素细胞虽然不正常，但是这种不正常似乎不足以导致白癜风的发生。 

遗传 

过去发现8个家庭的白癜风发病率很高，因此认为遗传因素导致白癜风。此外，一级亲属中有白癜风的人群发病率风险较高，达6%，而一般人群不足1%。进一步研究发现，白癜风是多基因和多因素遗传特点导致了白癜风部分遗传。最重要的一个证据是双胞胎发病一致率并非100%，而是23%，因此白癜风发病还有其他很多因素。目前认为，白癜风的发病是基因、环境和一些随机复杂的因素相互作用的结果。

部分白癜风患者同时有多种自身免疫性疾病，如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、恶性贫血、艾迪生病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、斑秃或自身免疫性胃炎，白癜风患病风险更大。因此基因使白癜风和相关免疫性疾病易感性增加。

全基因组关联分析 (Genome-wide association study，GWAS)发现约50个白癜风相关基因，其中多个基因与其他自身免疫性疾病的位点重合。HLA-A多态性是白癜风最显著的遗传风险基因，第二和第三大风险与抗原提呈有关（HLA-DRB1/DQA1、CPVL）。HLA基因直接提呈抗原，而CPVL是一种参与抗原处理的肽酶。裂解靶细胞基因（GZMB、FASLG）、获得性免疫基因（FOXP3、CTLA4、IL2RA、BACH2）、先天性免疫基因（TICAM1、IFIH1、CD80），以及黑素细胞相关基因（TYR、PMEL、MC1R、OCA2-HERC2、IRF4）也与白癜风有关。

这些基因多态性也是白癜风的遗传风险所在，无论是否有家族史，其发病机制相同。家族性白癜风唯一富集多态性与HLA-DRB1/DQA1有关。因此黑素细胞、先天性免疫和获得性免疫之间相互作用导致了白癜风发病。基因多态性使患者免疫失衡，黑素细胞异常与其非基因因素共同引起黑素细胞破坏。然后环境诱因作用有遗传易感者，辅助引起和加重白癜风。

白癜风患者的T细胞募集和功能

CD8+T细胞导致白癜风

研究发现白癜风患者血清中黑素细胞特异性抗体滴度增加，把这些抗体加到培养皿或裸鼠移植人中厚皮肤上时会破坏人黑素细胞。但是与健康血清相比，白癜风患者血清导致的黑素细胞破坏较轻，其血清黑素细胞抗体滴度只是轻度升高。更重要的是，抗体滴度与疾病活动无关。此外抗体无处不在，很难解释白癜风皮损却相对界限明确。因此黑素细胞特异性抗体并不是白癜风发病的主要致病因素。

白癜风早期白斑边缘最活跃，伴淋巴细胞浸润，主要是CD8+T细胞，位于真表皮交界处，与黑素细胞相邻。流式细胞仪分析发疱法获得的皮损渗出液，发现进展期病变CD8+T细胞增加。黑素瘤相关研究发现了数个黑素细胞特异性抗原，如酪氨酸酶、Melan-A/MART-1、gp100、TRP-1和TRP-2，自身反应性CD8+T细胞可识别这些抗原。白癜风患者外周血CD8+T细胞数量高于正常人。皮损周围富含黑素细胞特异性CD8+T细胞，这些细胞在体外能杀灭黑素细胞。白癜风皮损中分离得到的CD8+T细胞能在体外浸润自体健康皮肤，诱导黑素细胞调亡，与白癜风临床病理学类似。CD4+T细胞不能在体外引起自体皮肤的黑素细胞调亡。这些研究有力的证明了CD8+T细胞在白癜风发病中作用。

转移黑素瘤免疫疗法也与CD8+T细胞有关。如免疫检查点抑制剂破坏组织中T细胞耐受，过继细胞治疗体外扩增T细胞重新输注到体内。CD8+T细胞对在这两种治疗方法中至关重要，它通过穿孔素依赖性细胞裂解治疗黑素瘤。黑素瘤免疫治疗通常会引发白癜风，大约4%的黑素瘤患者免疫治疗时发生白癜风。黑素瘤免疫治疗引发的白癜风病变里有大量黑素细胞特异性CD8+T细胞浸润，与白癜风病变类似。因此，CD8+T细胞对黑素瘤的治疗和白癜风的发病都至关重要。 

白癜风需要IFN-γ-趋化因子轴募集T细胞发挥功能

IFN-γ是CD8+T细胞引起白癜风的核心。皮损处基因表达分析显示，IFN-γ及其诱导基因，如T细胞趋化因子受体CXCR3及其配体CXCL9，CXCL10主CXCL11等多个基因上调。与此相同的是，白癜风皮损活检也含有以CXCR3+为主的淋巴细胞，从白癜风皮损和血液中分离得到的黑素细胞特异性T细胞也富含CXCR3受体。CXCL9是白癜风疾病活动的可靠的皮肤生物标志物。白癜风小鼠模型研究证实，IFN-γ、CXCR3和CXCL10都是白癜风发病所必需的。使用抗体中和IFN-γ或T细胞缺乏CXCR3表达时，自身反应性T细胞不能迁移到皮肤，也不会引起白癜风。

小鼠实验表明，角质形成细胞产生大部分CXCR3的配体CXCL9和CXCL10。功能实验表明，角质形成细胞主要负责募集T细胞。CXCL9似乎是主要的募集T细胞的趋化因子，没有CXCL9，皮损内黑素细胞特异性T细胞数量会减少10倍。但是，尽量T细胞数量减少，白癜风严重程度却没有改变，表明T细胞可能过度募集。相反，没有CXCL10情况下，白癜风发病率和严重程度都会降低，但是募集大量T细胞不变。有趣的是，CXCL10缺失时，皮肤表皮中发现的T细胞数量相对于真皮中的T细胞数量减少，表明CXCL10的功能是T细胞在皮肤内的定位。

因此，T细胞分泌IFN-γ，诱导角质形成细胞产生CXCL9和CXCL10，募集更多的T细胞，促进白癜风的进展。除此之外，IFN-γ-趋化因子途径也是维持已有病变所必需的，减少表达CXCR3的细胞和中和CXCL10趋化因子都能诱导白癜风复色，因此IFN-γ-趋化因子轴是潜在的治疗靶点。

JAK抑制剂临床应用提供了发病机制的灵感

小鼠模型研究发现，Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂阻止IFN-γ信号，有助于白癜风复色。IFN-γ与其细胞表面的受体IFNgR结合，形成异二聚体蛋白复合物，通过相关的JAKs激活基因转录传递信号。JAK家族有4个成员（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2），针对这些激酶组合的抑制剂已用于多个疾病的治疗。IFNgR通过JAK1和JAK2传递信号，抑制JAK1和JAK2会减少IFN-γ信号传导。最早批准的两种JAK抑制剂，鲁索替尼（ruxolitinib）和托法替尼（tofacitinib），都是通过靶向抑制JAK1/2（鲁索替尼）或JAK1/3（托法替尼）来减少IFNgR的信号传导。

两份病例报告证明了JAK抑制剂治疗白癜风的效果。一例为白癜风女性，低剂量托法替尼治疗后，面部和手部皮损均出现复色。另一例同时患有白癜风和斑秃的男性，口服鲁索替尼后，两种疾病均迅速改善。此外，该男性治疗前1年多发现血清CXCL10水平升高，而在使用鲁索替尼治疗后，CXCL10水平下降。这表明鲁索替尼治疗白癜风机制可能是阻断IFN-γ诱导的趋化因子。

使用JAK抑制剂早期临床观察发现，光照可能是有效逆转白癜风的必要条件。JAK抑制剂治疗的患者曝光部位皮损，或联合NB-UVB光疗时，复色更快更彻底。这与JAK抑制剂是有效的免疫抑制剂，但无法刺激黑素细胞再生的观点一致。正因如此，一些临床试验JAK抑制剂联合NB-UVB治疗白癜风。但是因赛特(Incyte Corporation)公司早期的试验没有联合光疗，仍取得了良好的复色，表明联合光疗可能并非必要。这需要将来进一步研究。

二代JAK抑制剂治疗白癜风的试验可能有更多启发。阻断JAK1/2治疗白癜风的原理很清楚，因为IFN-γ信号传导需要JAK。但是JAKs对多种细胞因子信号传导都是必需的，而且其他炎症通路对白癜风可能也很重要。JAK3通过与很多受体复合物中的γ链进行结合，调节信号传导，因此JAK3缺乏会导致重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency syndrome, SCID)，表现为T细胞和自然杀伤细胞减少、B细胞功能丧失等免疫限制的症状。TYK2通过IFNAR，IL-12R和IL-23R进行信号传导，这些细胞因子尚未在功能上与白癜风发病机制相联系，但是这些细胞因子与其他几种自身免疫性和炎症性疾病有关。研究表明IFNAR信号可能会促进白癜风的发生，但目前仍缺乏功能性研究证实这一点。此外，小分子抑制剂很少对单一酶有特异性，鲁索替尼和托法替尼也不例外。因此多种途径的非特异性靶目标可能是这些药物治疗白癜风的部分原因。

TNF-α，IL-23和IL-17不促进白癜风发展

曾认为TNF-α，IL-23和IL-17是白癜风的潜在靶点， FDA批准了多种针对这些细胞因子药物，可有效的治疗银屑病、银屑病性关节炎和类风湿性关节炎。白癜风患者血清和皮损中IL-17和TNF-α浓度轻度升高，因此有人提议使用IL-17和TNF-α抑制剂治疗白癜风。但是临床证明这些方法并不能治疗白癜风，甚至可能会诱发或加重白癜风。

这些细胞因子对白癜风可有可无，白癜风皮损中并没有观察到与IFN-γ及其诱导的基因表达增强一样结果，TNF-α，IL-23和IL-17未明显表达。体外刺激银屑病皮损分离得到的T细胞可产生大量的IL-17A，而以同样方式刺激白癜风皮损得到的T细胞时产生IFN-γ，无IL-17A。这些研究提供了有力的证据，表明TNF-α，IL-23和IL-17对白癜风的发病机制无明显影响。接受这些因子抑制剂的药物治疗，有诱发和加重白癜风的临床报告，表明这些细胞因子抑制白癜风的自身免疫，可能是通过细胞因子交叉调节的过程。

记忆T细胞是白癜风复发的原因

白癜风的驻留记忆T细胞

白癜风易复发，停止治疗后第1年内复发率达40%，口服鲁索替尼迅速控制症状的患者停药后也会立即复发。复发常发生在原发部位，表明未完全清除皮肤内自身免疫记忆作用。驻留记忆T细胞（Resident memory T cells，Trm）是T细胞的一个亚群，寿命长，长期驻留在非淋巴组织内。

皮肤Trm细胞的特点是长期驻留在皮肤内，在表皮和真皮乳头巡逻。它们细胞表面标记物CD69，CD103和CD49a。皮肤和黏膜的葡萄糖和氧气比血液和淋巴更有限。Trm为了适应皮肤黏膜部位的特殊微环境，Trm与初始和效应T相比具有独特的转录程序和不同的代谢需求。驻留的组织也影响Trm细胞基因表达，皮肤、肺和肠道的Trm细胞的基因表达均不同。基于Trm长期在组织中驻留并能迅速诱发免疫反应，因此是白癜风复发的重要因素。

小鼠模型和人类患者都发现白癜风皮损中具有Trm表型的CD8+T细胞。这些细胞表达特异性标志物CD69，CD103和CD49a，还高水平表达CXCR3，刺激后表达IFN-γ和TNF-α。

Trm在白癜风中的作用

Trm细胞的功能一直存在争议。某些情况下，这些细胞可以在再感染期间控制病毒滴度，而不需要细胞循环。其他模型中，Trm主要产生细胞因子，从循环中招募效应性T细胞。例如，T细胞受体激活皮肤Trm细胞，产生与效应记忆T细胞类似的细胞因子，然而大多数研究中，CD8+Trm细胞似乎细胞毒性较弱。健康人群皮肤中，CD8+Trm细胞不表达转录因子T-bet和Eomes，低水平表达颗粒酶B和穿孔素，高表达免疫检查点抑制剂PD-1。健康人皮肤中分离出CD8+Trm细胞裂解靶细胞功能明显不如循环效应记忆T细胞，除非用IL-15孵化。黑素瘤免疫中，Trm细胞主要是防止肿瘤生长而不是消除肿瘤，表明Trm细胞缺乏细胞毒性能力。

利用小鼠白癜风模型发现耗尽循环记忆T细胞或使用S1P抑制剂FTY720抑制T细胞迁移到皮肤，都会引起白癜风快速复色，尽管这些方法不会影响Trm细胞数量。因此，在无额外T细胞募集情况下，Trm细胞无法独立维持白癜风，这与它们作为哨兵作用一致，哨兵从循环中募集效应细胞，而不是作为细胞毒性T细胞。小鼠模型皮肤中大量的黑素细胞特异性CD8+Trm细胞产生IFN-γ和CXCL10，很可能利用IFN-γ-细胞因子途径维持白癜风，类似上文所述的白癜风发病和进展。因此Trm细胞很可能通过细胞因子从循环中募集T细胞，介导白癜风的维持和复发。在不影响Trm细胞数量情况下抑制这一途径，如常规治疗和JAK抑制剂，可以有效的逆转疾病，但停药后可能复发。

自身反应性Trm细胞存活需要IL-15

Trm细胞似乎是造成白癜风复发的原因，因此可以作为潜在的治疗靶点，以产生长久有效的疗效。CD8+Trm细胞最初的形成需要IL-15，IL-7和TGF-β，但是仅IL-15是唯一的所需功能维持细胞因子。IL-15由活化的单核－巨噬细胞、表皮细胞和成纤维细胞等多种细胞产生，信号传导复杂。IL-15高亲和力受体由CD215，CD122和CD132（γ链）组成，表达于淋巴细胞表面，与IL-15结合。骨髓和基质细胞表面表达CD215，可将细胞因子IL-15固定在细胞膜上，防止扩散到全身。淋巴细胞通过与CD122和CD132结合识别IL-15，刺激抗原无关的细胞增殖和存活。

我们发现小鼠白癜风模型和白癜风患者血液和皮损中Trm高水平表达CD122，病变的角质形成细胞诱导表达CD215，表明这一途径在白癜风病变中是活跃的。有趣的是，与内源性记忆T细胞相比，小鼠和白癜风的黑素细胞特异性T细胞表达CD122更高，表明自身反应性T细胞更依赖这种细胞因子。体外阻断CD122可抑制IL-15介导的T细胞存活，但没有抑制IL-2介导的增殖。这与IL-15介导T细胞生存方面的重要作用是一致的，但与增殖无关，增殖是由IL-12驱动的。抗CD122抗体治疗白癜风有效，并清除皮肤、脾脏和淋巴结中黑素特异性Trm细胞，而不影响内源性记忆T细胞。因此抗CD122治疗对自身反应T细胞有特殊作用。短期治疗可获得持久疗效，局部注射也有效。这些结果与IL-15维持白癜风自身反应性Trm细胞重要作用一致，表明这可能是白癜风的一种有效的靶向治疗。

减轻白癜风严重程度的调节

调节性T细胞抑制自身反应性活性效应物以限制白癜风

GWAS中确定的调节性基因特性表明，免疫调节因子如调节性T细胞（Treg）在抑制白癜风自身免疫方面发挥重要作用。Treg细胞是CD4+ T细胞的一个亚群，特点是表达FOXP3转录因子，能有效的抑制T效应器的活性，在防止自身免疫中发挥关键作用。由于FOXP3基因突变，免疫失衡、多内分泌病、X连锁综合征（IPEX）的患者缺乏功能性Treg细胞，因此患有多种自身免疫性疾病，如白癜风。同样，具有FOXP3功能障碍的scurfy小鼠缺乏Treg细胞，表现广泛的自身免疫，突出了Treg细胞在维持自我耐受方面的重要作用。

与Treg细胞在抑制白癜风方面的作用一致，不同白癜风小鼠模型的研究表明，皮肤中Treg细胞数量的增加与疾病严重程度降低相关。两个研究团队的研究结果表明，当用CD4或CD25搞体耗尽Treg细胞时，白癜风严重程度增加。诱导皮肤中CCL22表达导致皮肤Treg细胞浸润增加，脱色程度降低。将外源性Treg细胞转移到三周大的白癜风易感小鼠上，增加了皮肤中Treg细胞数量，可预防白癜风发生。给白癜风易感小鼠注射PD-L1-Fc，增强了Treg细胞在皮肤中的累积，可明显复色。这些结果支持这样的假设：皮肤肿Treg细胞数量对减少T效应器驱动的脱色很重要，有助于控制白癜风的进展。

数个研究团队发现，白癜风患者的Treg细胞功能障碍，尽管对具体的功能障碍没有达成共识：Treg细胞数量、活性或迁移到皮肤的能力。白癜风患者的外周血中分离出来的Treg细胞在体外抑制CD8+T细胞的增殖和活性能力下降；但是另外一研究发现白癜风患者Treg细胞活性正常，但在皮肤中的数量减少。因此他们认为是Treg细胞的皮肤归巢减少，而不是Treg功能受损。使用免疫组化发现白癜风皮损中的Treg细胞数量并没有明显减少，但有研究发现皮肤中的Treg细胞明显减少。因此目前还不清楚Treg细胞在白癜风患者中是如何被破坏的，然而白癜风患者效应T细胞表型也表明存在Treg细胞缺陷。Treg细胞自然会减少效应T细胞的增殖和激活，这种现象称为失能；外周血单核细胞表型分析表明，黑素细胞反应性CD8+T细胞在白癜风患者中逃避了失能。需更多的研究以确定Treg细胞缺陷是如何导致白癜风，增加Treg细胞功能作为治疗白癜风的一种新方法的探索。

尚待解决的重要问题

建立有效的动物模型、转化研究和临床实验，我们对白癜风的发病机制有了重要的认识。事实上，已启动了数项临床试验，可能会改变我们对白癜风的治疗。但是尽管取得了重大进展，白癜风的发病机制仍有许多问题。

自身免疫性杀伤机制

虽然白癜风和黑素瘤免疫疗法，怀疑CD8+T细胞的细胞毒性破坏黑素细胞，但确切的机制仍不清楚。多种效应蛋白可能起作用，如穿孔蛋白、颗粒酶、Fas配体、TRAIL、细胞因子以及其他一些因素。一般认为细胞毒性T细胞主要使用穿孔蛋白和颗粒酶作为一种快速机制，而通过Fas配体的细胞毒性可能作为一种协同、作用较慢的替代方法。但是同不细胞内信号通路通过穿孔蛋白、颗粒酶和FasL杀伤细胞，细胞毒性T细胞如何选择以及它们之间的相互作用目前仍不清楚。此外自身免疫中介导的T细胞杀伤机制也可能与肿瘤和病毒感染的细胞不同。因此白癜风使用哪些机制清除黑素细胞仍是未知，需进一步研究。

黑素细胞异常和新抗原形成

尽管白癜风自身免疫的机制已有很多研究，但是仍不知道白癜风是如何开始的，以及为什么黑素细胞作为目标。如上所述，白癜风患者未受影响的皮肤的黑素细胞并不完全正常，黑素细胞的异常可能启动了对黑素细胞的自身免疫靶向。一种假说认为，异常的黑素抗原诱发了炎症，导致了自身免疫。影响抗原递呈的等位基因赋予了白癜风最高的遗传风险，而称为新抗原的改变的蛋白质可能具有高度免疫原性。

黑素瘤具有免疫原性，部分原因是体细胞DNA发生突变，导致蛋白的改变，形成新抗原。免疫系统更可能对新抗原发起攻击，因为负责培育T细胞的胸腺上皮细胞并不表达这些蛋白。因此中枢免疫耐受机制不会清除针对新抗原的高度自身反应性T细胞，导致产生了对新抗原具有高度亲和力受体的T细胞，类似于外来抗原。然而，白癜风患者自身反应性T细胞不太可能以高度突变的蛋白为靶点，因为未转化的黑素细胞没有同样的机会使其DNA突变。一些生化过程也可以产生新抗原，据报道未转化的β胰岛细胞通过瓜氨酸化、脱酰胺、氧化、羰基化、选择性mRNA剪接、肽融合和有缺陷的核糖体翻译等产生新抗原。特别是肽融合是1型糖尿病自身免疫的一个重要靶点。因此虽然尚未发现与白癜风有关的新抗原，但黑素细胞新抗原有助于白癜风的发病，与1型糖尿病和黑素瘤所描述的类似。

黑素细胞异常和细胞应激

如上所述，黑素细胞的细胞压力升高也可能导致白癜风。白癜风患者未受影响皮肤的黑素细胞中的细胞应激内在迹象包括内质扩张和ROS增加。细胞应激与β胰岛细胞内新抗原的形成直接相关，黑素细胞应激也可能形成新抗原。白癜风患者黑素细胞内ROS增加与脂质过氧化有关，ROS可能通过蛋白质氧化和羰基化形成黑素细胞新抗原。

细胞应激也可以通过释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）激活先天性免疫。应激黑素细胞不断释放DAMPs，导致亚临床皮肤炎症。与此一致的是，与健康人相比，白癜风患者非病变区含有更多的淋巴细胞。因此黑素细胞应激可能通过新抗原的形成和激活先天性免疫促进自身免疫的启动，需要更多的研究确定内在黑素细胞应激如何促进白癜风的发病。

黑素细胞应激的化学诱因

如上所述，环境因素是导致白癜风的原因之一，已确定某些化学物质是白癜风的诱因。1939年工人接触对苯二酚单苄基醚（MBEH）后52%的工人发生了白癜风。事实上FDA已批准该物质用于泛发性白癜风患者的脱色治疗。其他一些化学物质也与白癜风有关，26%的患者脱色发生在非接触部位，强烈暗示这些化学品是自身免疫的诱导物，而不是直接毒性作用。通常化学诱导的白癜风发生在最初的变态反应性接触性皮炎反应之后，但也可以在没有任何先前皮炎的情况下发生。此外，化学诱导的白癜风与特发性白癜风组织学检查无差别。

所有触发白癜风的化学品的一个共同特点是与黑色素生成初始底物酪氨酸的结构同源。黑素细胞特异性酶的表达，包括酪氨酸酶和TRP1，是与诱发白癜风有关的化学品的体外黑色素细胞毒性所必需的。因此，化学品诱导的白癜风很可能是通过一种共同的机制发生的，这种机制与化学品与黑色素细胞特异性酶的相互作用有关。

据报道，白癜风的化学诱导剂也会诱发黑素细胞应激。MBEH是其中研究得最多的，在黑素细胞内，它诱导ROS、未折叠蛋白反应、细胞自噬，以及被称为外泌体的微囊泡的分泌增加。外泌体含有多种物质，包括热休克蛋白，白癜风的化学诱因诱导黑素细胞分泌诱导性热休克蛋白70（HSP70i），这是一种特征明确的DAMP。DAMPs通过模式识别受体，如Toll样受体和核苷酸寡聚结构域（nucleotide oligomerization domain，NOD）样受体（NOD-like receptors，NLRs）诱导炎症，特别是NLR1与白癜风有关。化学诱导的HSP70i的分泌刺激树突状细胞增加共激活标记物CD80和CD86的表达，小鼠局部应用MBEH导致皮肤内巨噬细胞募集。这些发现表明，白癜风的化学诱因可能通过诱导黑素细胞应激和随后的先天免疫激活而发挥作用，但仍不清楚如何可能导致介导白癜风的自身免疫性T细胞反应。

白癜风的先天性免疫

除通过GWAS鉴定了白癜风多个先天免疫基因外，一些观察结果还提供了先天免疫参与白癜风发病机制的证据。虽然引发白癜风化学物质可诱发黑素细胞应激的特征，但单独添加HSP70i可能通过激活皮肤中的树突状细胞而加剧白癜风小鼠模型。此外，干扰内源性HSP70i信号的HSP70i突变能够抑制白癜风小鼠和猪模型中白癜风。因此，DAMPs的天然免疫激活可直接影响动物模型中的白癜风，而有意将突变的HSP70i输送到皮肤中，通过调节先天性免疫为白癜风提供了一种潜在的新治疗方法。

白癜风也有先天免疫激活的迹象。活动性白癜风皮损显示出多种类型的先天性免疫细胞的浸润，如树突状细胞、朗格汉斯细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞。CLEC2B是NK细胞受体的激活配体，在活动的白癜风皮肤中会增加。炎症小体是先天性免疫细胞关键传感器，经常与NLRs结合，在白癜风皮损中也被激活，而且由这些传感器处理的细胞因子IL-1β也会增加。这些发现都表明白癜风与先天性免疫激活有关，但黑素细胞、先天性免疫细胞和细胞毒性T细胞的之间的联系细节仍不清楚。

免疫检查点抑制剂引发白癜风

干扰T细胞免疫调节途径的药物称为检查点抑制剂，作为癌症治疗方法非常有效，而白癜风是这种治疗方法的一个常见副作用。FDA批准的癌症免疫疗法包括针对PD-1为靶点的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab），以及针对CTLA4的伊匹单抗（Ipilimumab/Yervoy益伏）和曲美木单抗（Tremelimumab）。PD-1和CTLA4都是抑制T细胞受体信号的抑制性受体，据报道，阻断这些受体的治疗方法平均在2%的患者中引发和加重白癜风。然而，一些研究报告称，帕博利珠单抗治疗后，新发白癜风的发生率在4%至26%之间，这表明免疫疗法诱发的白癜风是一种常见现象。发生白癜风是一个积极的预后信号，与肿瘤反应的改善和癌症患者更长的生存期相关，白癜风与单靶点免疫疗法的相关性提供了抑制自身免疫的途径。免疫检查点抑制剂引发白癜风的倾向强烈地暗示了免疫检查点蛋白是维持外周对自身组织耐受的关键因素。未来剖析使用检查点抑制剂治疗期间导致白癜风的事件，可能会发现参与白癜风以及其他自身免疫性疾病发病机制的新途径。

毛囊免疫豁免的机制

黑素干细胞位于毛囊的隆起区，与上皮毛囊干细胞很接近，为无色素、CD34+、DCT+、c-Kit-、酪氨酸酶阴性细胞，低表达MITF。白癜风中这些细胞经常受到保护，不受自身免疫攻击，这种现象被描述为毛囊的免疫赦免特权，其他器官如大脑、眼睛和内耳也有这种特权。虽然直接负责保护黑素干细胞的途径尚不清楚，但存在一些假说。一种解释是，黑素干细胞不表达白癜风的靶抗原，因此躲避了自身免疫攻击。然而，白癜风患者毛发色素丢失确实有一定的规律性，这表明毛囊黑素细胞是自身免疫的可能靶点。因此，在毛囊微环境中加强免疫抑制可能会防止这些部位的自身免疫攻击。

毛囊内没有淋巴管可能会限制免疫细胞有效地进出该处。据报道，毛囊中MHC-I和MHC-II的表达量很低，朗格汉斯细胞也很少，这表明那里可能存在抗原递呈减少。据报道，TGF-β和IL-10的表达增加，抑制NK细胞激活的受体的表达增加。毛囊招募Treg细胞和肥大细胞，这可能有助于抑制免疫反应。这些和其他机制被认为是导致免疫赦免，但还缺乏功能研究来确定自身免疫的情况下哪些途径在具有保护作用。未来研究确定这些保护毛囊内黑素干细胞的关键途径，可能会提供治疗策略。

黑素细胞再生及增强复色

一旦黑素细胞受到自身免疫攻击，白癜风复色就需要皮损内新黑素细胞的增殖、迁移和分化。因此，促进这一过程的机制将与免疫抑制协同作用，以治疗白癜风。紫外线辐射促进毛囊黑素干细胞重新填充表皮，这可能是为什么它是白癜风有效治疗方法，同时免疫抑制和刺激黑素干细胞。这一过程的机制似乎依赖于黑素干细胞通过Mc1r、内皮素受体和wnt受体发出的信号，这些受体都可以受到角质形成细胞衍生的配体刺激，并能在暴露UVB后诱导黑素细胞迁移到毛囊内表皮。这些受体通过依赖于β-catenin的激活的信号通路诱导黑素细胞激活。因此，调节这些途径的治疗方法可能与免疫抑制剂协同作用，有可能替代UVB治疗。

与这一假设相一致的是，添加ACTH（一种Mc1r的配体）与UVB治疗协同作用，增强小鼠表皮黑色细胞的生成。白癜风患者的临床试验也报告说，一种合成的Mc1r配体阿法诺肽（Afamelanotide）能增强光疗引起的复色。然而，这种治疗的副作用包括色素沉着，这突出了白斑和色素沉着的对比，以及头痛和恶心，数个参与者退出了研究。

重要的是，通过wnt受体靶向黑素干细胞也能诱导复色，可能不会诱发临床色素沉着。通过wnt依赖性激活β-catenin，局部应用化学品佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）通过Wnt信号依赖的β-catenin活化刺激小鼠复色，并且有证据表明，药物刺激β-catenin可在人类内诱导同样的复色过敏。体外培养的白癜风患者病变活检组织中，特定的wnt激活剂以及糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase 3β，GSK3β）的抑制剂（β-catenin激活的关键负调控因子）都能诱导黑色素细胞增殖和分化。需要进行更多的研究，以确定针对黑色素细胞的激活是否会加强免疫抑制剂的临床反应，以及这种方法是否可以取代NBUVB的繁琐治疗。

结论

白癜风的诊疗已有数千年的历史；然而，近年来在白癜风发病机制方面的新发现有望为患有这种损容性疾病带来更有针对性、有效和安全的治疗方法。在白癜风的进展和维持过程中，IFN-γ-趋化因子信号轴负责募集T细胞，而JAK抑制剂的临床试验结果令人鼓舞，这可能成为第一个被批准的治疗药物。停止治疗后的疾病复发是由自体活性Trem细胞介导的，通过IL-15或其他方法将其维持在皮肤中可能是一种更持久的治疗策略。未来促进皮肤调节的方法，如Treg细胞激活或使用赋予毛囊免疫特权的因素，可能通过重置皮肤平衡而不是简单地抑制炎症来逆转疾病。刺激黑素干细胞再生可能取代繁琐的光疗治疗，并与免疫疗法协同，产生更有效的治疗方法。关于白癜风的发病和发展，仍然存在许多未解问题，需进一步研究。最后，白癜风和其他自身免疫性疾病之间的共同发病机制表明，从白癜风的重大进展中获得的见解，可能加速对更难研究疾病的研究，这是转化研究的独特途径--可能会加速对更难研究的疾病的研究。

via: Frisoli ML. Vitiligo: Mechanisms of Pathogenesis and Treatment. Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26