白癜风—柳叶刀最新综述

白癜风是病因不明的获得性色素性疾病，全世界患病率约1%。白癜风对身体健康无明显影响，仅是出现白斑，而且是造成机体白斑最常见的原因，但是白癜风对患者心理影响巨大。

白癜风有两种类型：节段型和非节段型，其中非节段型最常见。两种白癜风的治疗和预后相差较大。

前言

白癜风是获得性色素脱失性疾病，由黑素细胞破坏引起。

Celsus于公元前2世纪第一次在他的拉丁医学经典著作「医学」中首次使用「Vitiligo」这个术语。这个名字来源于拉丁文「vitium」,意思是缺陷或瑕疵。典型的白癜风表现为边界清楚的瓷白色斑，表面无鳞屑。

根据最近的白癜风全球共识会议，白癜风可以分为两类：节段型和非节段型。非节段型白癜风是最常见的类型，特点是双侧对称性分布的白斑。还有一些临床亚型，如散发型、面肢型和泛发型，都有双侧分布的特点。节段型相对较少，通常单侧分布。

流行病学

尚无白癜风准确的患病率。白癜风流行病学最大的研究是1977年在丹麦博恩霍尔姆岛 (Bornholm)进行的一项调查。据报道白癜风患病率0.38%。通常白癜风患病率为世界人口的0.5-1%。印度德里的一家皮肤研究所统计的印度白癜风患病率高达8.8%，这其中可能包含化学诱导色素脱失的病例。法属西印度群岛黑人中白癜风的发病率与白人大致相同，或略低。

总体而言，患病率最高的是印度（8.8%），其是墨西哥（2.6-6%），然后是日本（1.68%）。患病率差异原因多方面的，可能是因为社会因素，每个地方对白癜风的态度不一样，有的地方对白癜风歧视，有的地方患者就认诊率高，或深色肤色的白斑更明显。

成人和儿童的发病率一样，但是女性和孩子更易寻求治疗。

非节段型白癜风任何年龄均可发生，但通常发生于10-30岁之间。但有研究发现，近50%的患者40岁以后发病。据估计有一半的患者在20岁之前发病，近70-80%的是在30岁之前发病。儿童12岁之前患者者较多，大约占32-37%。

非节段型白癜风可发生任何年龄，但节段型白癜风多发生在年轻人，87%的在30岁之前发病，41.3%的患者在10岁之前发病。节段型白癜风大约占所有白癜风的5-16%。有人研究发现随着年龄增加白癜风发病率也增加（<1岁0·45% , 1–5 岁1% , 5–12 岁2·1%）。

综合所有研究可知，普通人群白癜风的患病率0.06-2.28%，儿童为0-2.16%。

分类

根据最近的白癜风全球共识会议，白癜风可以分为两类：节段型和非节段型。

节段型白癜风的特点是单侧节段性或带状分布，早期毛囊黑素干细胞受累，发病年龄早，病情易稳定。

节段型白癜风进一步分为单节段、双节段和多节段。

非节段型常双侧分布，或者随着时间增加泛发至整个躯体。非节段性白癜风最初可能分布于面肢，后期可发展为普通型或泛发型。大多数情况下，非节段型白癜风更倾向于伸侧分布，当然也有屈侧分布的可能，这表明可能有不同的触发因素。

潜在类别分析发现，25个非节段型白癜风有两种表现，一种是12岁之前发病，常伴晕痣，有家族史，头发倾向于灰发。第二种情况是迟发性，通常与面肢型有关。这两种表型与不同的病理生理有关，可能基因学研究有助于区分。

根据白癜风全球共识会议，单说白癜风的话，一般代表非节段型白癜风（包括几个亚型：面肢型、黏膜型、普通型、泛发型、混合型和罕见型）。混合型白癜风指节段型和非节段型白癜风同时存在，这个也是非节段型白癜风的一个亚型。

局部面积较小、孤立的白斑在1-2年后没有演变成非节段型或节段型白癜风，归于未定类白癜风。

一部分国际专家提出的改良分类法中，还有一些罕见变异类型，其中两种是毛囊白癜风和轻微白癜风。

轻微白癜风（Vitiligo minor）（非节段型白癜风一亚型）似乎仅限深肤色个体。轻微指与正常皮肤相比，苍白斑伴不完全色素沉着。病理显示为白癜风，有时可与普通白癜风共存。

病理生理

组织病理学和免疫组化研究显示白斑区黑素细胞缺乏，偶可见黑素细胞。进展期可见淋巴细胞浸润。

黑素细胞减少的原因不明，人们提出多种理论假设。有人认为白癜风是一种多因素疾病，发病有遗传因素也有环境因素。相同的致病机制可能产生不同的表现，不同的致病机制可能有共同的表现（趋同或集成理论），最终导致相同的临床表现。

自身免疫或自身炎症性理论是最主要的理论，并有有力证据支持。该假说认为白癜风与其他几种自身免疫性疾病（如甲状腺炎）有相关性。白癜风亲属中自身免疫性疾病的发病率高，支持白癜风发病有遗传因素。

英国和美国的一项流调结果显示，19.4%的20岁以上白癜风患者有自身免疫性甲状腺疾病（最常见的是甲亢）病史，同一年龄段正常人只有2.39%的有自身免疫性甲状腺疾病。白癜风还与其他一些免疫性疾病有关，如类风湿性关节炎、银屑病、成人糖尿病、原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)、恶性贫血、斑秃、SLE和特应性体质。

白癜风和自身免疫性疾病之间的关系还完全清楚，遗传可能起重要作用。自身免疫性疾病都有共同的潜在易感基因。全基因组关联分析已发现泛发型白癜风的多个易感基因，如编码酪氨酸酶的TYR。

酪氨酸酶是一种氧化酶，且是调控黑色素生成的限速酶。这种酶参与黑色素合成的两个反应：第一步将单酚羟基化为二酚，第二步将邻二酚氧化为邻二醌。邻二醌再经过几步反应后就变为黑色素。

酪氨酸酶是泛发型白癜风的主要自身抗原。全基因组关联分析发现欧洲白人非节段型白癜风TYR变异，但黑素瘤患者中罕见，说明黑素细胞的免疫监控功能遗传性失调。此外，几乎所有易感基因编码免疫系统的组成部分，这也支持白癜风免疫失调的假设。其中一些基因（HLA-I、HLA-II、PTPN22、IL2R α、GZMB、FOXP3、BACH2、CD80和CCR6）与获得性免疫有关，一些基因与其他自身免疫性疾病共有。

一些基因（如NLRP1、IFIH1 [MDA5]、TRIF、CASP7和C1QTNF6）与先天性免疫有关。XPB1与白癜风的关系表明未折叠蛋白反应（The unfolded protein response, UPR）途径在白癜风发病机制中的作用。

URP是一种与内质网应激相关的细胞应激反应。 蛋白质由于各种原因不能正常折叠成高级结构，进而在内质网中累积，从而对细胞产生不利影响。 UPR是细胞为移除这些影响而做出的反应。UPR与炎性肠病的易感性有关。

动物的研究支持先天性免疫在白癜风发病中的作用。白癜风皮损中存在一种过度活跃的所谓的危险级联信号反应，可能与诱导热休克蛋白70和炎症小体（inflammasome ）有关。

炎性小体是由多种蛋白质组成的复合体，也称炎症小体，是由胞浆内模式识别受体参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。炎症小体能够识别病原相关分子模式（ pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）或者宿主来源的损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），招募和激活促炎症蛋白酶Caspase-1。活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前体,产生相应的成熟细胞因子。炎症小体的活化还能够诱导细胞调亡(pyroptosis)。已经确定多种炎症小体参与了针对多种病原体的宿主防御反应,病原体也已经进化出多种相应的机制来抑制炎症小体的活化。

DAMP产生和释放很可能在白癜风中提供初始危险信号，并充当先天性识别受体（如Toll样受体和核苷酸结合寡聚域样受体（nucleotide oligomerisation domain-like receptors））的配体，随后激活固有免疫（炎症）。外分泌体（微小泡）可能提供黑素细胞将压力传递给先天性免疫系统的途径。体外研究发现，4-苄氧基苯酚 (Monobenzone)处理黑素细胞后，会释放外分泌体。这些外分泌体含有黑素细胞抗原，还有miRNAs、热休克蛋白和其他损伤有关分子模式蛋白。

活性氧类 (Reactive oxygen species)和黑素细胞内在异常也是白癜风发病的重要因素，黑素细胞异常可能是炎症级联反应的关键诱发因素。白癜风患者的黑素细胞比正常黑素细胞更易受到氧化应激，更难体外培养。因此对于来自正常细胞生理过程（如黑素合成）或暴露于环境因素（伤害或化学物质）的压力源无法处理。

作为对压力源的反应，黑素细胞释放出活性氧，增加了含有蛋白信号的 NACHT,  LRR和PYD结构域，导致胱天蛋白酶 (Caspase)激活，最终导致IL-1β和IL-18释放到细胞外环境中，随后激活固有免疫（如自然杀伤细胞和树突状细胞）。另一方面，活性氧也可能增加未折叠蛋白反应，激活启动信号级联，最终导致热休克蛋白70的产生，从而增加前炎症信号，如上所述接合Toll样受体后。未折叠蛋白反应可以导致前炎症细胞因子（IL-6和IL-8）的释放，能拮抗调节性T细胞的抑制功能。

白癜风可能还有第二步，先天性免疫系统随后通过激活树突状细胞触发适应性免疫系统，从而促进黑素细胞的靶向自身免疫破坏。如有证据表明，黑素细胞特异性细胞毒性T细胞在进展期白癜风中起作用。白癜风患者皮损及血液中分离出四聚体阳性CD8+T细胞（Tetramer-positive  CD8+  T  cells），体外实验表明，这种CD8+T细胞可杀伤黑素细胞。白癜风的各种治疗方案（如局部外用类固醇激素和钙调磷酸酶抑制剂）对T细胞的激活和成熟具有免疫抑制作用，这也支持这一理论。目前为止，白癜风还发现一些抗原，如 gp100,  MART1,  酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白1和2。

CD4+T细胞在白癜风发病中的作用尚不明确，虽然有人认为调节性T细胞存在功能失调可能起作用。这种功能失调可能会导致抑制活跃炎症过程的能力下降，从而降低发展自身免疫性疾病的阈值。

还有一些其他假设。特殊的免疫沉淀法可以检测到抗人黑素细胞抗体，并且对黑素细胞有溶解作用。这些黑素细胞抗体与疾病活动有关。但是这些抗体是否在白癜风的的发展中起着始发作用，还是继发结果尚不清楚。

Kroll和他的同事推测，细胞外基质分子抑制黑素细胞与纤维粘连蛋白的黏附可能导致白癜风色素细胞的丢失。非节段型白癜风患者反复摩擦周围皮肤，导致体内可以黑素细胞脱落和死亡，称黑素细胞脱落(melanocytorrhagy)。

角质形成细胞代谢缺陷可能在白癜风中起主要作用，患者表皮过氧化氢酶浓度较低。过氧化氢酶是参与去除过氧化氢的主要酶，在氧化应激中起重要作用。此外，同样背景下，四氢生物蝶呤 (Tetrahydrobiopterin)和儿茶酚胺 (Catecholamine)生物合成缺陷也在白癜风的发病中起部分作用。

我们需要知道是否应该寻找主要的病理发生的缺陷，导致黑素细胞对氧化应激的敏感性，先天性免疫对皮肤创伤过度反应，或抗原特异性T细胞的募集（适应性免疫反应），以及这些途径如何协同工作，导致白癜风的疾病活动。

治疗

白癜风治疗前应评估病情，可以借助伍德灯。

欧洲白癜风工作组（Vitiligo  European  Task  Force）制定了一个评估表，总结了患者个人和家族史，以及临床检查结果。皮肤类型和病程、病情和活动性是指导治疗的重要因素。

此外，应注意患者心理状态和治疗态度。非节段型白癜风病程不可预测，加速期可在数周或数月内病情迅速加重，需要积极干预，通常是冲击疗法。

病史包括既往复色类型和情况、持续时间和治疗效果。注意防止同形反应（Koebner's  phenomenon）。同形反应发生概率有个评分方法。临床证据表明，白癜风与日常生活习惯（如穿衣和卫生）和职业（如建筑工人或园丁）相关的身体部位更易发生同形反应。

同时要评估生活质量，因为每个患者个体和疾病的严重程度是生活质量的预测因素，对治疗方法的选择有指导作用。现在有白癜风的特异性的生活质量量表，可用于评估白癜风的对日常生活的影响。

非节段型白癜风与自身免疫性甲状腺疾病有关，特别是桥本甲状腺炎，建议对定期检测促甲状腺素浓度，有时可能先于甲状腺炎临床症状异常。自身免疫性疾病的发病率取决于种族和自身免疫性疾病的家族史，会使治疗更困难。任何提示自身免疫性疾病的症状，以及自身免疫性疾病的个人和家族史，应进行相应的检查。

英国皮肤病学会白癜风指南建议窄谱紫外线（narrow  band  ultraviolet  B，NBUVB）、他克莫司和局部类固醇激素。本指南基于2006年的Cochrane系统回顾和专家共识制定。2010年Whitton更新了系统回顾，认为目前为止还没有治疗可以限制疾病进展。文章回顾了1966-2009年发表的58项随机对照研究，共3139名患者，82种治疗方法。治疗方法有局部治疗（激素、钙调磷酸酶抑制剂、Melagenina、维生素D）、光疗（NBUVB、UVA、308）、口服药物（ 增色丸(Zengse Pill )、银杏(Ginkgo biloba)、白绒水龙骨（Polypodium leucotomos））、外科治疗（皮片移植、黑素细胞移植），以及其他治疗方法，如心理干预等。发现目前关于白癜风的治疗还没有确切的临床建议，这主要是由于试验设计的不均一性，而且参与者少，多数研究样本量不足50人。

欧洲皮肤病论坛白癜风指南小组委员会制定了一项新的白癜风指南，并对以前的治疗进行了一些改变。这项新的指南旨在明确各种类型白癜风的治疗选择，从一线疗法到四线疗法都有。

一线治疗有局部治疗（激素和钙调磷酸酶抑制剂）。每天外用一次的强效激素，如0.1%的倍他米松和0.05%的丙酸氯倍他米松乳膏，最好采用间断疗法，即每月连用15天停15天，持续6月，以避免局部副作用。钙调磷酸酶抑制剂建议一天两次，连用6月。

二线疗法有光疗（NBUVB、PUVA）和系统性类固醇激素治疗。NBUVB副作用更少。如果治疗3月没有复色，通常效果不佳。

白癜风快速进展期可口服激素。

三线疗法有外科手术和脱色疗法。

白癜风稳定期可考虑手术治疗，手术方法多种，有皮片移植和黑素细胞移植，细胞移植复色率低于皮片移植，但是可以大面积治疗，美容效果更好，副作用相对较少。

面积＞50%体表面积、难治性、顽固性白癜风可考虑脱色治疗。皮肤漂白方法有20%的氢醌单苄醚霜、对甲氧酚、激光（755nm或694nm调Q激光）和冷冻。

未来方向

白癜风的分类和定义，试验使用的评估方法和疗效评价目前还没有一致意见，这些是将来需要进一步研究的问题。通过建立共识、明确和确定研究重点，提高对这疾病的认识。

治疗最主要的一个问题是如何防止疾病进展和复色，因为这两个目标有不同的机制。发病机制的深入研究发先现先天性免疫反应的作用。白癜风皮损中存在过度活跃的所谓的危险信号级联反应、诱导热休克蛋白70可能在白癜风皮损发展中起核心作用。生物制剂的发展，将来可能用于白癜风。干扰素-γ-趋化因子轴可能在白癜风的发病机制中起很重要作用，因此以此轴为靶点的生物制剂可能是将来的重点。

参考文献
Khaled Ezzedine. Vitiligo. Lancet. 2015 Jul 4;386(9988):74-84.
Ezzedine K, Lim HW, Suzuki T, et al. Revised classification/nomenclature of vitiligo and related issues: the Vitiligo GlobalIssues Consensus Conference. Pigment Cell Melanoma Res 2012;25: E1–13.
维基百科. 未折叠蛋白反应. https://zh.wikipedia.org/wiki/未折疊蛋白反應
百度百科. 炎性小体. https://baike.baidu.com/item/炎性小体/3513424