天疱疮科普知识

天疱疮(pemphigus)是一组由表皮细胞松解引起的自身免疫性慢性大疱性皮肤病。天疱疮特点是在皮肤及黏膜上出现松弛性水疱或大疱，疱易破呈糜烂面，棘细胞松解征(Nikolsky sign，尼氏征)阳性，组织病理为表皮内水疱，血清中和表皮细胞间存在IgG型的抗桥粒芯糖蛋白抗体(天疱疮抗体)。

病因和发病机制

天疱疮病因未明。由于棘细胞间有IgG沉积，将患者血清或IgG被动转移至实验鼠，鼠可出现表皮棘细胞松解，而去除血清中的IgG成分可使病情缓解，因此天疱疮是由器官特异性自身抗体-抗天疱疮抗原抗体介导的器官特异性自身免疫病。

天疱疮抗原(pemphigus antigen)是表皮棘细胞间桥粒的结构蛋白即桥粒芯糖蛋白，属于钙依赖性细胞粘附分子家族成员，分为寻常型天疱疮抗原(pemphigus vulgaris antigen，PVA)和落叶型天疱疮抗原(pemphigus foliaceus antigen，PFA)。

天疱疮抗体与dsg结合后引起细胞间粘附功能丧失的机制主要有：抗体通过空间位阻直接干扰了桥粒芯糖蛋白间的连接；抗体与桥粒芯糖蛋白结合后通过细胞信号传导途径使一系列蛋白酶被激活，水解参与表皮细胞粘着的连接结构，从而使细胞分离、棘层松解和水疱形成。

临床表现

天疱疮好发于中年人，男性多于女性。天疱疮临床多数患者表现为寻常型天疱疮，此外还有增殖型天疱疮、落叶型天疱疮、红斑型天疱疮和特殊类型天疱疮如副肿瘤性天疱疮、药物诱导性天疱疮、IgA型天疱疮、疱疹样天疱疮等。

寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)

寻常型天疱疮是最常见和严重的类型，多累及中年人，儿童罕见。

寻常型天疱疮好发于口腔、胸、背、头部，严重者可泛发全身。寻常型天疱疮口腔黏膜受累几乎出现于所有患者，个别甚至可仅有口腔损害，多为首发表现。

寻常型天疱疮典型皮损为外观正常皮肤上发生水疱或大疱，或在红斑基础上出现大疱，疱壁薄，尼氏征阳性，易破溃形成糜烂面，渗液较多，可结痂，若继发感染则伴有难闻臭味。

寻常型天疱疮预后在天疱疮中最差，在应用糖皮质激素治疗前，死亡率可达75%，使用糖皮质激素后死亡率仍有21.4%。

寻常型天疱疮死亡原因多为长期、大剂量应用糖皮质激素等免疫抑制剂后引起的感染等并发症及多脏器衰竭，也可因病情持续发展导致大量体液丢失、低蛋白血症、恶液质而危及生命。

增殖型天疱疮(pemphigus vegetans)

增殖型天疱疮少见，是寻常型天疱疮的「亚型」，其抗原成分与寻常型一致。

增殖型天疱疮好发于腋窝、乳房下、腹股沟、外阴、肛门周围、鼻唇沟及四肢等部位，口腔黏膜损害出现较迟且轻。

增殖型天疱疮皮损最初为壁薄的水疱，尼氏征阳性，破溃后在糜烂面上出现乳头状的肉芽增殖；皱褶部位易继发细菌及真菌感染，常有臭味；陈旧的皮损表面略干燥，呈乳头瘤状。

增殖型天疱疮病程慢性，预后较好。

落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus)

落叶型天疱疮多累及中老年人。落叶型天疱疮好发于头面及胸背上部，口腔黏膜受累少，即使发生也较轻微。

落叶型天疱疮水疱常发生于红斑基础上，尼氏征阳性，疱壁更薄，更易破裂，在表浅糜烂面上覆有黄褐色、油腻性、疏松的剥脱表皮、痂和鳞屑，如落叶状，痂下分泌物被细菌分解可产生臭味。

与寻常型相比，落叶型天疱疮病情较轻。

红斑型天疱疮(pemphigus erythematosus)

红斑型天疱疮是落叶型天疱疮的「亚型」，其抗原成分与落叶型一致。

红斑型天疱疮好发于头面、躯干上部与上肢等暴露或皮脂腺丰富部位，一般不累及下肢与黏膜；皮损除有天疱疮常见的糜烂、结痂与水疱外，更多见的是红斑鳞屑性损害，伴有角化过度，面部皮损多呈蝶形分布，躯干部皮损与脂溢性皮炎相似；血清中可出现抗核抗体和类风湿因子，基底膜有免疫球蛋白沉积，因此易于红斑狼疮混淆；除个别会发展为落叶型外，红斑型天疱疮大都预后良好。

特殊类型天疱疮

副肿瘤性天疱疮

副肿瘤性天疱疮多为来源于淋巴系统的肿瘤，可发生于任何年龄，病情重，尤其是黏膜损害突出。

副肿瘤性天疱疮皮损多形，除水疱、大疱外还有多形红斑及扁平苔藓样损害。

副肿瘤性天疱疮对糖皮质激素的治疗反应差。

药物诱导性天疱疮

药物诱导性天疱疮多在用药数月甚至一年后发生，多由D-青霉胺、巯甲丙脯酸、炎痛喜康和利福平等含有硫氢基团的药物诱发。

药物诱导性天疱疮黏膜受累少而轻，多表现为落叶型天疱疮，停药后能自愈。

IgA型天疱疮

IgA型天疱疮多见于中老年女性，好发于皮肤皱褶部位。

IgA型天疱疮皮损为红斑基础上的无菌性脓疱，伴瘙痒，尼氏征大都为阴性。

IgA型天疱疮棘细胞间沉积的免疫球蛋白和外周血检测到的抗体类型均为IgA型。

疱疹样天疱疮

疱疹样天疱疮好发于中老年人。疱疹样天疱疮皮损常对称分布于躯干及四肢近端，呈多形性，有红斑、丘疹、风团等，但以0.5cm左右的小水疱为主，尼氏征阴性，黏膜损害罕见。瘙痒明显，

组织病理和免疫病理

天疱疮基本病理变化为棘层松解、表皮内裂隙和水疱，疱腔内有棘层松解细胞，后者较正常棘细胞大，圆形，胞质呈均匀嗜酸性，核大而深染，核周有浅蓝色晕。

不同类型天疱疮发生棘层松解的部位不同，寻常型和增殖型位置较深，位于基底层上方，其中增殖型水疱不明显，仅有裂隙或表现为棘层肥厚和乳头瘤样增生；落叶型和红斑型位于棘层上部或颗粒层；疱疹样天疱疮的病变位于棘层中部，疱内有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞。

天疱疮直接免疫荧光显示棘细胞间有IgG以及C3的沉积，呈网状分布，少数患者还可见IgM或IgA沉积。寻常型和增殖型沉积在棘层下方，落叶型和红斑型沉积在棘层上方甚至颗粒层；红斑型天疱疮在基底膜处也可有IgG和C3沉积，尤其在面部等曝光部位。应取红斑边缘或水疱周围「正常」皮肤进行检查，阳性率几乎为100%。

天疱疮间接免疫荧光显示80%-90%患者的血清中存在天疱疮抗体，大都为IgG型，抗体与底物结合的位置与直接免疫荧光相似。

诊断和鉴别诊断

天疱疮根据典型临床表现及组织病理、免疫病理特征可以诊断。

天疱疮主要应与大疱性类天疱疮、重症型多形红斑及大疱性表皮松解型药疹等进行鉴别。

治疗

天疱疮治疗目的在于控制新皮损的发生，防止继发病变；天疱疮治疗关键在于糖皮质激素等免疫抑制剂的合理应用，同时防止并发症。

一般治疗

加强支持疗法，给予富于营养的易消化饮食；对黏膜损害重、皮肤渗出多天疱疮患者应及早补充血浆或白蛋白；预防和纠正低蛋白血症，注意水、电解质与酸碱平衡紊乱。

局部护理

对皮肤、黏膜糜烂面的护理、防止继发感染是降低死亡率、提高疗效的重要环节。每天用生理盐水棉球擦拭糜烂黏膜处，对皮肤损害广泛者采用暴露疗法，注意房间温度和清洁、通风、干燥；如病房条件差时可用油纱布遮盖糜烂面；对糜烂面感染者外用或全身给予敏感抗生素。

内用药物治疗

糖皮质激素

糖皮质激素是治疗的首选药物。剂量根据类型、损害范围而定，寻常型可高些，其它类型天疱疮应低些，相当于泼尼松0.5-2.0mg/(kg·d)；黏膜损害重、皮损范围广者可选择静脉给药。

天疱疮治疗是否有效以是否有新水疱出现为标准，如在1周左右无明显的新水疱出现则表明剂量足够，反之应加量或加用其它免疫抑制剂；在无新水疱出现、原有皮损开始好转后再维持1周以上即可逐渐减量，减量过程宜缓慢，以防反复；在皮损大多消退后可予小剂量泼尼松(≤7.5mg/d)长期维持，直至停止治疗；对少数皮损非常局限如仅发生于头皮或口腔的患者可于皮损内注射糖皮质激素。

其它免疫抑制剂

其它免疫抑制剂为提高疗效、减少糖皮质激素用量，可在治疗初始或在单用糖皮质激素效果不显着时联合应用。

较多使用的有细胞毒药物如环磷酰胺(CTX)，600-1000mg加入生理盐水中滴注，每月一次，连续2-3次后根据病情停用、连续使用或延长间隔时间，总量不易超过9-12g；或硫唑嘌呤(AZP)50-200mg/d；或甲氨蝶呤(MTX)10-25mg每周一次口服，病情稳定后减量(5-7.5mg/周)维持。

环孢菌素A(CsA)也是治疗的有效药物，2-5mg/(kg·d)，与激素合用既可减少用量也可提高疗效，在有活动性消化道溃疡、出血或血糖水平难以控制的患者可单独使用CsA，剂量≥5mg/(kg·d)。

生物制剂抗CD20单抗和霉酚酸酯近来也被用于寻常型天疱疮的治疗。

大剂量静脉丙种球蛋白

大剂量静脉丙种球蛋白既能抑制天疱疮抗体的致病作用和炎症介质的产生，又能作为调理素中和病原微生物，因此无论对原发病还是继发感染的治疗与预防均有利，与以上药物联合应用可显着提高疗效，减少感染等并发症，≥0.4/(kg·d)，连续3天为一疗程，一月左右可重复使用。

其它治疗

天疱疮顽固病例可试用免疫吸附、血浆置换、体外光化学疗法等。

目前，天疱疮死亡的最主要原因是继发感染，预防的关键一是避免不必要的超量给予糖皮质激素等免疫抑制剂，二是尽可能早的找到感染依据，给予敏感抗生素。