成人斯蒂尔病诊治指南
今天我学习了一下成人斯蒂尔病诊治指南。
斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病（adult onset still’s disease AOSD）。本病曾称为「变应性亚败血症」。1987年以后统一称为成人斯蒂尔病。
本病病因尚不清楚。临床特征为发热、关节痛和/或关节炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴结肿大、中性粒细胞增多以及血小板增多，严重者可伴系统损害。由于无特异性的诊断方法和标准，需排除感染、肿瘤以及其他结缔组织病后才考虑其诊断。某些患者即便诊断为成人斯蒂尔病，也需要在治疗中密切随诊，以进一步除外上述疾病的可能。本病男女患病率相近，散布世界各地，无地域差异。好发年龄为16-35岁，高龄发病亦可见到。
（1）发热
是本病最常见、最早出现的症状。80%以上的患者呈典型的弛张热（remittent fever），通常於傍晚体温骤然升高，达39℃以上，伴或不伴寒战，但未经退热处理次日清晨体温可自行降至正常。通常体温高峰每日一次，每日二次者少见。
其他表现如皮疹、关节肌肉症状、外周血白细胞增高等可能在出现发热数周甚至数月后才陆续表现出来。
（2）皮疹
是本病的另一主要表现，约见于85%以上患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。
皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。本病皮疹的特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦消失。
另一皮肤异常是由于衣服、被褥皱折、搓抓等机械刺激或热水浴，使得相应部位皮肤呈弥漫红斑并可伴有轻度瘙痒，这一现象即Koebner现象，约见于1/3的患者。
（3）关节及肌肉
几乎100%患者有关节疼痛，关节炎在90%以上。
膝、腕关节最常累及，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。发病早期受累关节少，以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏，故晚期有可能出现关节僵直、畸形。肌肉疼痛常见，约占80%以上。
多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。
（4）咽痛
多数患者在疾病早期有咽痛，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重，退热后缓解。可有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗菌素治疗无效。
（5）其他临床表现
可出现周围淋巴结肿大、肝脾大、腹痛（少数似急腹症）、胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎。较少见的有肾、中枢神经异常、周围神经损害。
少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血（DIC）、严重贫血及坏死性淋巴结病。
（1）血常规：在疾病活动期，90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血白细胞计数≥15×109/L。约50%患者血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者血沉增快。
（2）部分患者肝酶轻度增高。
（3）血液细菌培养阴性。
（4）类风湿因子和抗核抗体阴性，仅少数人可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。
（5）血清铁蛋白（serum ferritin SF） 本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。因此SF不仅有助于本病诊断，而且对判断病情是否活动及评价治疗效果有一定意义。
（6）滑液和浆膜腔积液白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。
在有关节炎的患者，可有关节周围软组织肿胀和关节骨端骨质疏松。随病情发展，可出现关节软骨破坏，关节间隙狭窄，这种改变最易在腕关节出现。软骨下骨也可破坏，最终可致关节僵直、畸形。
诊断及鉴别诊断
如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果，应疑及本病。
（1）发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。
（2）皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。
（3）通常有关节痛和/或关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。
（4）外周血白细胞显着增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。
（5）血清学检查：多数患者类风湿因子和抗核抗体均阴性。
（6）多种抗菌素治疗无效，而糖皮质激素有效。
本病无特异性诊断方法，国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的美国Cush标准和日本标准。
（1）Cush标准
必备条件：①发热≥39℃；②关节痛或关节炎；③类风湿因子<1：80；④抗核抗体<1：100
另需具备下列任何两项：①血白细胞≥15×109/L；②皮疹；③胸膜炎或心包炎；④肝大或脾大或淋巴结肿大
（2）日本初步诊断标准：
主要条件：①发热≥39℃并持续一周以上；②关节痛持续两周以上；③典型皮疹；④白血细胞≥15×109/L；
次要条件：①咽痛；②淋巴结和/或脾肿大；③肝功能异常；④类风湿因子和抗核抗体阴性 此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。
符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。
在诊断成人斯蒂尔病之前应注意排除下列疾病：
（1）感染性疾病：病毒感染（乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、可萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症及其它细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病（Lyme病），梅毒和风湿热等。
（2）恶性肿瘤：白血病，淋巴瘤等。
（3）结缔组织病：系统性红斑狼疮，原发性干燥综合征，混合性结缔组织病等。
（4）血管炎：结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等。
（5）其他疾病：血清病，结节病，原发性肉芽肿性肝炎，克罗恩氏病（Crohn氏病）等。
本病尚无根治方法，但如能及早诊断，合理治疗可以控制发作，防止复发，用药方法同类风湿关节炎。
常用的药物有非甾类抗炎药（NSAIDS）、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDS）等。
1、非甾类抗炎药（NSAIDs）：
急性发热炎症期可首先使用NSAIDs，一般需用较大剂量，病情缓解后应继续使用1~3个月，再逐渐减量。
定期复查肝肾功能及血常规，注意不良反应。常用的NSAIDs详见类风湿关节炎。
成人斯蒂尔病患者约有1/4左右经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类患者预后良好。
2、糖皮质激素
对单用NSAIDs无效，症状控制不好，或减量复发者，或有系统损害、病情较重者应使用糖皮质激素。
常用泼尼松0.5~1mg/kg/d。待症状控制、病情稳定1个月以后可逐渐减量，然后以最小有效量维持。
病情严重者需用大剂量激素（泼尼松≥1.0mg/kg/d），也可用甲基泼尼松龙冲击治疗，通常剂量500-1000mg/次，缓慢静滴，可连用3天。必要时1-3周后可重复，间隔期和冲击后继续口服泼尼松。
长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充防治骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的二磷酸盐、活性维生素D。
3、改善病情抗风湿药物（DMARDs）
激素仍不能控制发热或激素减量即复发者；或关节炎表现明显者应尽早加用DMARDs。
常用的DMARDs见下表 使用DMARDs时，首选甲氨蝶呤（MTX），剂量7.5-15mg/周，病情严重者可适当加大剂量。
病情较轻者可用羟基氯喹。
对顽固病例选用硫唑嘌呤、环磷酰胺及环孢素。
使用环磷酰胺时，有冲击疗法及小剂量用法，两者相比较，冲击疗法副作用小。临床上还可根据病情在使用MTX基础上联合使用其他DMARDs。
当转入以关节炎为主要表现的慢性期时，其治疗可参照类风湿关节炎：DMARDs联合用药有MTX+SASP；MTX+HCQ；MTX+青霉胺；MTX+金制剂等。
在多种药物治疗难以缓解时也可MTX+CYC。如患者对MTX不能耐受或疗效不佳可改用来氟米特（LEF），在使用LEF基础上还可与其他DMARDs联合。
用药过程中，应密切观察所用药物的不良反应，如定期观察血象、血沉、肝肾功能。还可定期观察铁蛋白（SF），如临床症状和体征消失，血象正常、血沉正常，SF降至正常水平，则提示病情缓解。
病情缓解后首先要将激素减量，但为继续控制病情防止复发，DMARDs应继续应用较长时间，剂量可酌减。
4、植物制剂
部分植物制剂，如雷公藤多甙、青藤碱、白芍总甙已在多种风湿性疾病治疗中应用。本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可使用（详见类风湿关节炎用药）。
患者病情、病程呈多样性，反映了本病的异质性。
少部分患者一次发作缓解后不再发作，有自限倾向。而多数患者缓解后易反复发作。还有慢性持续活动的类型，最终表现为慢性关节炎，出现软骨和骨质破坏，酷似类风湿关节炎。
须强调指出的是成人斯蒂尔病是一种排除性疾病，至今仍无特定的统一诊断标准，即使在确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后并经常注意排除感染、肿瘤和其他疾病，从而修订诊断，改变治疗方案。
概述
斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病（adult onset still’s disease AOSD）。本病曾称为「变应性亚败血症」。1987年以后统一称为成人斯蒂尔病。
本病病因尚不清楚。临床特征为发热、关节痛和/或关节炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴结肿大、中性粒细胞增多以及血小板增多，严重者可伴系统损害。由于无特异性的诊断方法和标准，需排除感染、肿瘤以及其他结缔组织病后才考虑其诊断。某些患者即便诊断为成人斯蒂尔病，也需要在治疗中密切随诊，以进一步除外上述疾病的可能。本病男女患病率相近，散布世界各地，无地域差异。好发年龄为16-35岁，高龄发病亦可见到。
临床表现
1、症状和体征
（1）发热
是本病最常见、最早出现的症状。80%以上的患者呈典型的弛张热（remittent fever），通常於傍晚体温骤然升高，达39℃以上，伴或不伴寒战，但未经退热处理次日清晨体温可自行降至正常。通常体温高峰每日一次，每日二次者少见。
其他表现如皮疹、关节肌肉症状、外周血白细胞增高等可能在出现发热数周甚至数月后才陆续表现出来。
（2）皮疹
是本病的另一主要表现，约见于85%以上患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。
皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。本病皮疹的特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦消失。
另一皮肤异常是由于衣服、被褥皱折、搓抓等机械刺激或热水浴，使得相应部位皮肤呈弥漫红斑并可伴有轻度瘙痒，这一现象即Koebner现象，约见于1/3的患者。
（3）关节及肌肉
几乎100%患者有关节疼痛，关节炎在90%以上。
膝、腕关节最常累及，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。发病早期受累关节少，以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏，故晚期有可能出现关节僵直、畸形。肌肉疼痛常见，约占80%以上。
多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。
（4）咽痛
多数患者在疾病早期有咽痛，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重，退热后缓解。可有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗菌素治疗无效。
（5）其他临床表现
可出现周围淋巴结肿大、肝脾大、腹痛（少数似急腹症）、胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎。较少见的有肾、中枢神经异常、周围神经损害。
少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血（DIC）、严重贫血及坏死性淋巴结病。
2、实验室检查
（1）血常规：在疾病活动期，90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血白细胞计数≥15×109/L。约50%患者血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者血沉增快。
（2）部分患者肝酶轻度增高。
（3）血液细菌培养阴性。
（4）类风湿因子和抗核抗体阴性，仅少数人可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。
（5）血清铁蛋白（serum ferritin SF） 本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。因此SF不仅有助于本病诊断，而且对判断病情是否活动及评价治疗效果有一定意义。
（6）滑液和浆膜腔积液白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。
3、放射学表现
在有关节炎的患者，可有关节周围软组织肿胀和关节骨端骨质疏松。随病情发展，可出现关节软骨破坏，关节间隙狭窄，这种改变最易在腕关节出现。软骨下骨也可破坏，最终可致关节僵直、畸形。
诊断及鉴别诊断
1、诊断要点
如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果，应疑及本病。
（1）发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。
（2）皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。
（3）通常有关节痛和/或关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。
（4）外周血白细胞显着增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。
（5）血清学检查：多数患者类风湿因子和抗核抗体均阴性。
（6）多种抗菌素治疗无效，而糖皮质激素有效。
2、诊断标准
本病无特异性诊断方法，国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的美国Cush标准和日本标准。
（1）Cush标准
必备条件：①发热≥39℃；②关节痛或关节炎；③类风湿因子<1：80；④抗核抗体<1：100
另需具备下列任何两项：①血白细胞≥15×109/L；②皮疹；③胸膜炎或心包炎；④肝大或脾大或淋巴结肿大
（2）日本初步诊断标准：
主要条件：①发热≥39℃并持续一周以上；②关节痛持续两周以上；③典型皮疹；④白血细胞≥15×109/L；
次要条件：①咽痛；②淋巴结和/或脾肿大；③肝功能异常；④类风湿因子和抗核抗体阴性 此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。
符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。
3、鉴别诊断
在诊断成人斯蒂尔病之前应注意排除下列疾病：
（1）感染性疾病：病毒感染（乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、可萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症及其它细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病（Lyme病），梅毒和风湿热等。
（2）恶性肿瘤：白血病，淋巴瘤等。
（3）结缔组织病：系统性红斑狼疮，原发性干燥综合征，混合性结缔组织病等。
（4）血管炎：结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等。
（5）其他疾病：血清病，结节病，原发性肉芽肿性肝炎，克罗恩氏病（Crohn氏病）等。
治疗原则及方案
本病尚无根治方法，但如能及早诊断，合理治疗可以控制发作，防止复发，用药方法同类风湿关节炎。
常用的药物有非甾类抗炎药（NSAIDS）、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDS）等。
1、非甾类抗炎药（NSAIDs）：
急性发热炎症期可首先使用NSAIDs，一般需用较大剂量，病情缓解后应继续使用1~3个月，再逐渐减量。
定期复查肝肾功能及血常规，注意不良反应。常用的NSAIDs详见类风湿关节炎。
成人斯蒂尔病患者约有1/4左右经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类患者预后良好。
2、糖皮质激素
对单用NSAIDs无效，症状控制不好，或减量复发者，或有系统损害、病情较重者应使用糖皮质激素。
常用泼尼松0.5~1mg/kg/d。待症状控制、病情稳定1个月以后可逐渐减量，然后以最小有效量维持。
病情严重者需用大剂量激素（泼尼松≥1.0mg/kg/d），也可用甲基泼尼松龙冲击治疗，通常剂量500-1000mg/次，缓慢静滴，可连用3天。必要时1-3周后可重复，间隔期和冲击后继续口服泼尼松。
长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充防治骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的二磷酸盐、活性维生素D。
3、改善病情抗风湿药物（DMARDs）
激素仍不能控制发热或激素减量即复发者；或关节炎表现明显者应尽早加用DMARDs。
常用的DMARDs见下表 使用DMARDs时，首选甲氨蝶呤（MTX），剂量7.5-15mg/周，病情严重者可适当加大剂量。
病情较轻者可用羟基氯喹。
对顽固病例选用硫唑嘌呤、环磷酰胺及环孢素。
使用环磷酰胺时，有冲击疗法及小剂量用法，两者相比较，冲击疗法副作用小。临床上还可根据病情在使用MTX基础上联合使用其他DMARDs。
当转入以关节炎为主要表现的慢性期时，其治疗可参照类风湿关节炎：DMARDs联合用药有MTX+SASP；MTX+HCQ；MTX+青霉胺；MTX+金制剂等。
在多种药物治疗难以缓解时也可MTX+CYC。如患者对MTX不能耐受或疗效不佳可改用来氟米特（LEF），在使用LEF基础上还可与其他DMARDs联合。
用药过程中，应密切观察所用药物的不良反应，如定期观察血象、血沉、肝肾功能。还可定期观察铁蛋白（SF），如临床症状和体征消失，血象正常、血沉正常，SF降至正常水平，则提示病情缓解。
病情缓解后首先要将激素减量，但为继续控制病情防止复发，DMARDs应继续应用较长时间，剂量可酌减。
4、植物制剂
部分植物制剂，如雷公藤多甙、青藤碱、白芍总甙已在多种风湿性疾病治疗中应用。本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可使用（详见类风湿关节炎用药）。
预后
患者病情、病程呈多样性，反映了本病的异质性。
少部分患者一次发作缓解后不再发作，有自限倾向。而多数患者缓解后易反复发作。还有慢性持续活动的类型，最终表现为慢性关节炎，出现软骨和骨质破坏，酷似类风湿关节炎。
须强调指出的是成人斯蒂尔病是一种排除性疾病，至今仍无特定的统一诊断标准，即使在确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后并经常注意排除感染、肿瘤和其他疾病，从而修订诊断，改变治疗方案。
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