梅毒临床症状和实验检查的问题与变异
梅毒由梅毒螺旋体引起（Treponema pallidum，TP）引起。根据其病程的长短，可以分为早期梅毒和晚期梅毒。区分早期梅毒与晚期梅毒的时间不一，美国疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）以1年为限，而世界卫生组织（World Health Organization，WHO）是以2年为限。我们大多以WHO的标准为准，认为＜2年的为早期梅毒，包括一期梅毒和二期梅毒；病程＞2年的为晚期梅毒，包括晚期潜伏梅毒和三期梅毒。
梅毒的临床症状的变异
一期梅毒
一期梅毒的潜伏期一般为3周，但是也可长达3月。潜伏期过后，感染的部位会出现红色丘疹或斑疹，很快变成糜烂，最后成为溃疡，即硬下疳。
典型的硬下疳为无痛的，界清，扁平的溃疡，基底清洁，质硬，周围无潜行。主要是位于男性冠状沟和女性的小阴唇。DiCarlo和Martin发现只有31%的患者出现了典型的梅毒硬下疳，大部分的临床表现不能与疱疹性溃疡或者软下疳相区别。Manchester也发现很多患者出现了多发性的，疼痛性的生殖器溃疡，很像生殖器疱疹。
生殖器外的硬下疳主要发生在皮肤黏膜交界的任何部位，或与感染性皮损接触的部位，据报道生殖器外硬下疳的发生率为5-14%。梅毒性硬下疳可以发生在手指，乳房，眼睑，上肢，足趾或胸骨柄。其中生殖器外硬下疳最常发生于肛周或者口腔。在同性恋患者中口腔硬下疳发生率可达12.5%，肛周硬下疳发生率约为20%。肛周的硬下疳多位于会阴部。有时仅表现肿胀，硬结或者皲裂，因此需要同痔疮，肛周皲裂以及其它感染，如单纯疱疹相鉴别。有时硬下疳还不会出现，或者出现多发性溃疡，或单纯性的一个结节性损害。
一期梅毒的非典型表现与硬下疳的不典型位置使一期梅毒的诊断变得困难，因此只有30%-40%的一期梅毒患者得到及时的诊断。由此临床上遇到任何硬性溃疡伴局部淋巴结肿大应该考虑梅毒的可能。溃疡伴有淋巴结肿大，不管什么部位，第一个应该想到的是梅毒。需要鉴别的是生殖器外皮损的鉴别包括野兔病，猫抓病，孢子丝菌病，分支杆菌病，利什曼病，葡萄球菌性淋巴管炎，以及肿瘤性疾病等。
二期梅毒
大约75%的二期梅毒患者出现皮肤表现，多数发生在硬下疳消失后，但是15%的仍伴有硬下疳。常表现为播散性的，无症状，散在的，粉红色斑疹，大约2周后自动消失。较特异性皮疹为斑丘疹或者扁平丘疹，界清，易发生在掌跖，背部，面部及四肢。另外可发生脓疱，丘疹，苔藓样皮疹，结节，溃疡，斑块，环状皮疹，甚至荨麻疹性和肉芽肿性损害。以前认为二期梅毒疹是无自觉症状的，无痛无痒，但是现在很多皮疹可以出现瘙痒，尤其皮肤颜色较深的患者。1/3-1/2的患者会出现不同的口腔表现，以黏膜斑块和梅毒性咽炎最常见。也可能是是局限性黏膜疹或者传染性口角炎样的皮疹。比较少见的是肿胀的、光滑的皮疹以及灰白色的斑块。间擦部位也可出现潮湿性的斑块，并可以发展成基底宽的的尖锐湿疣样赘生物。头皮的斑块可以导致“虫蚀”状脱发。这种脱发有时同样可以影响到眉毛，睫毛和胡须。
二期梅毒可伴有一般症状，如疲劳、乏力，咽喉溃疡，发热，泛发性的淋巴结轻度肿大，以及肌肉和关节的疼痛。还可累及其它器官，出现肝炎，心包炎，关节炎，葡萄膜炎，胃炎或者脑膜炎等症状。
二期梅毒的诊断基于血清学检查。四不像或者梅毒典型皮疹需要血清学上排除或者确认梅毒。组织病理变化很大，临床意义不大。可以用特殊染色看到梅毒螺旋体，常位于真皮或者表皮中。典型的活动性皮损的的组织学特点是闭塞性的血管内膜炎，同时有大量血细胞，血管周围炎性浸润。结节性损害可以表现肉芽肿性、结节病样特点，伴有多种细胞浸润以及多核巨细胞。
梅毒的实验室检查
梅毒诊断中的问题
由于TP的体外培养不大可能，梅毒的诊断主要基于病原体的镜检或者是血清学检查。血清学检查是诊断梅毒最重要的方法，但是要结合临床表现和病史。
病原体的检测
硬下疳可出现在血清学出现阳性的后1-3周，因此此期病原体的直接镜检是非常重要的方法。一般是通过暗神野显微镜检查皮损的分泌物，开始是40X的物镜，其后是100X的或者油镜。结果的可信度依靠检查者的经验。显微镜检查时可通过螺旋形的特异性的运动确认。大约100000/ml个螺旋体方能观察到，因此阴性并不能排除梅毒。非致病性，共生性螺旋体，如口腔的共生体，可以与TP混淆，甚至有经验的检查者也是如此。暗视野显微镜不能检查口腔皮损就是这个原因。非致病性螺旋体的出现限制了暗视野显微镜检查梅毒的口腔皮损。对于有经验的医师而说，暗神野镜检的敏感性为79-97%，特异性为77-100%。假阴性结果常由于使用了局部抗生素或者系统性小剂量的使用了抗生素。在英国，最近一项研究发现1/3住院医师暗视野检查方法上有问题。可以使用的替代方法是直接免疫荧光检查，使用特异性的FITC标记的单克隆抗体，可以区分TP和非致病性螺旋体。暗视野显微镜法也可以检查二期梅毒的分泌物。
PCR检查TP的DNA在临床上相当有前景。特异性为95-97%，敏感性为91-95%。但是价格较贵，现常规应用不大可能。但是特殊部位，口腔或者直肠部的硬下疳，PCR可能是有价值的方法。
血清学检查
非特异性血清学检查
血清学可以检测IgM和IgG抗体，抗心磷脂，卵磷脂和胆固醇。阳性反应在硬下疳出现1-3周后。这些抗体可以用VDRL和RPR检测。非特异性检查更适于观测治疗，而不是筛查。非特异性检查快速，便宜。阳性并不能确认TP感染，但是可以预示有组织损伤。注意前带现象。滴度下降倍数可以参考如下：.当治疗前的滴度是1：64，治疗后是1：16，滴度下降了4倍。抗体滴度6月后下降4倍或者更多，提示梅毒的治疗有效。梅毒病期更长，血清阳性反应时间更长。晚期潜伏梅毒可能是1年后出现阳性反应。不足5%的患者在足量治疗后不能转阴，这种情况叫“血清固定”。注意VDRL和RPR的滴度并不能相互比较。因此为了跟踪滴度，需要同样的检测并在同样的实验室进行。
非特异性检测的敏感性基于梅毒的分期，这也是为什么限制它们作为筛查试验的原因。一期梅毒的4-8周出现阳性，敏感性59-87%，二期梅毒敏感性达到100%。抗体滴度在晚期梅毒下降，因此敏感性同样下降。VDRL检测在晚期梅毒最高有1/4的变成阴性。一般来说，治疗后的转阴与梅毒的持续时间、滴度高低和疾病的严重程度有关。排除足量的治疗后正常人仍持续阳性表明治疗的失败，再感染或者血清学假阳性。有时低滴度的（小于1：16）常在足量治疗而没有活动性感染中出现。
非特异性检测滴度＜1：8，确证实验阴性，一般认为是假阴性结果。据报道这样的假阳性的发生率为1-20%。
假阳性可也分成急性（<6月）或者慢性假阳性结果。急性假阳性反应与感染有关（单核细胞增多症，水痘，麻疹，疟疾，布鲁氏菌病，流行性腮腺炎，性病淋巴肉芽肿）;慢性假阳性常与自身免疫性疾病和慢性炎性疾病有关（SLE，结节性多动脉炎，抗磷脂综合征，慢性肝脏疾病）。老年，妊娠，吸毒同样可以导致假阳性结果。据报道HIV感染者中，10-30%的出现假阳性。
假阴性常在早期或者晚期发生。偶而假阴性结果可以在二期梅毒有有很高的滴度时出现，这种现象为前带现象。前带现象发生率最高可达2%，机制是由于不恰当的抗体与抗原比，阻止了凝集的发生。前带现象常发生在妊娠妇女和HIV感染者中。为了防止这种现象，强烈建议患者的血清至少稀释1：16以上。
特异性检查有FTA-ABS，TPHA，TPPA等。特异性检查用于确证非特异性检查阳性结果，TPHA/TPPA同样也可用于筛查。特异性抗螺旋体抗体与疾病的活性无关，足量治疗后常持续终生。抗螺旋体反应不能区别非性病性流行螺旋体（品他，雅司，印度痘，非性病性梅毒）和梅毒。
最常用的确证实验是FTA-ABS，现在还认为是金标准。FTA-ABS敏感性最强，尤其是早期梅毒。由于高敏感性，FTA-ABS几乎无阴性，当非特异性检查是阳性时。FTA-ABS极少的病例可发发生假阴性。假阳性结果也极少（0.35%），可以在HIV感染者，自身免疫性疾病和妊娠妇女中出现假阳性反应。当然技术性假阳性也需要考虑。一般来说，FTA-ABS在所有期梅毒中被认为是非常敏感的，但是评价荧光是主观性的，这也使该检查变得较困难和复杂，因此它不适用于筛查，但是适用于确证实验。因为需要可信，特异性，快速，自动筛查和确证实验，对于梅毒，酶免疫（EIA）最近几年发展起来。EIA同样可以用于验证阳性TPHA筛查结果。蛋白印迹技术作为确证不仅是结果的精确性，而且在可疑性条件下，如伴有自身免疫性疾病时，更有意义，特异性99%。
非特异性检测（VDRL）和检测IgM的特异性检测对于评价疾病的分期有用，并可以作为治疗效果的基础检测。IgM抗体常在足量治疗后的3-9月仍持续存在，但是在晚期梅毒的足量治疗后最多可持续存在12-18月。
一些小样本的研究表明在HIV复合感染患者的出现非典型血清学表现。假一期和二期梅毒中常出现阴性，前带现象，血清固定以及治疗后特异性的抗体转阴。非特异生检测的假阳性最多可达11%。有时FTA-ABS也出现假阴性。另外滴度可以出现不下降，且滴度与临床症状无相关性。
母亲的IgG抗体可以通过胎盘，因皮在新生儿血液中可以发现IgG抗体。母亲的抗体21d可以消除一半。特异性IgM抗体在诊断先天性梅毒中有帮助。但是阴性结果不能排除先天性梅毒。新生儿与母亲抗体滴度相比更高可能表明先天性梅毒。
神经梅毒的诊断基于临床表现，血清学检查和脑脊液的检查。为了证明CNS的诊断，可以同时检测血清学和CSF在。如果CSF的VDRL阳性，并且有炎性表现（CSF白细胞计数＞5c/ul，CSF蛋白＞0.4g/l）是神经梅毒的证据，但是要排除CSF没有血液的污染。CSF的FTA-ABS阴性可以排除CNS梅毒。
参考文献PMID：17176415
梅毒的临床症状的变异
一期梅毒
一期梅毒的潜伏期一般为3周，但是也可长达3月。潜伏期过后，感染的部位会出现红色丘疹或斑疹，很快变成糜烂，最后成为溃疡，即硬下疳。典型的硬下疳为无痛的，界清，扁平的溃疡，基底清洁，质硬，周围无潜行。主要是位于男性冠状沟和女性的小阴唇。DiCarlo和Martin发现只有31%的患者出现了典型的梅毒硬下疳，大部分的临床表现不能与疱疹性溃疡或者软下疳相区别。Manchester也发现很多患者出现了多发性的，疼痛性的生殖器溃疡，很像生殖器疱疹。
生殖器外的硬下疳主要发生在皮肤黏膜交界的任何部位，或与感染性皮损接触的部位，据报道生殖器外硬下疳的发生率为5-14%。梅毒性硬下疳可以发生在手指，乳房，眼睑，上肢，足趾或胸骨柄。其中生殖器外硬下疳最常发生于肛周或者口腔。在同性恋患者中口腔硬下疳发生率可达12.5%，肛周硬下疳发生率约为20%。肛周的硬下疳多位于会阴部。有时仅表现肿胀，硬结或者皲裂，因此需要同痔疮，肛周皲裂以及其它感染，如单纯疱疹相鉴别。有时硬下疳还不会出现，或者出现多发性溃疡，或单纯性的一个结节性损害。
一期梅毒的非典型表现与硬下疳的不典型位置使一期梅毒的诊断变得困难，因此只有30%-40%的一期梅毒患者得到及时的诊断。由此临床上遇到任何硬性溃疡伴局部淋巴结肿大应该考虑梅毒的可能。溃疡伴有淋巴结肿大，不管什么部位，第一个应该想到的是梅毒。需要鉴别的是生殖器外皮损的鉴别包括野兔病，猫抓病，孢子丝菌病，分支杆菌病，利什曼病，葡萄球菌性淋巴管炎，以及肿瘤性疾病等。
二期梅毒
大约75%的二期梅毒患者出现皮肤表现，多数发生在硬下疳消失后，但是15%的仍伴有硬下疳。常表现为播散性的，无症状，散在的，粉红色斑疹，大约2周后自动消失。较特异性皮疹为斑丘疹或者扁平丘疹，界清，易发生在掌跖，背部，面部及四肢。另外可发生脓疱，丘疹，苔藓样皮疹，结节，溃疡，斑块，环状皮疹，甚至荨麻疹性和肉芽肿性损害。以前认为二期梅毒疹是无自觉症状的，无痛无痒，但是现在很多皮疹可以出现瘙痒，尤其皮肤颜色较深的患者。1/3-1/2的患者会出现不同的口腔表现，以黏膜斑块和梅毒性咽炎最常见。也可能是是局限性黏膜疹或者传染性口角炎样的皮疹。比较少见的是肿胀的、光滑的皮疹以及灰白色的斑块。间擦部位也可出现潮湿性的斑块，并可以发展成基底宽的的尖锐湿疣样赘生物。头皮的斑块可以导致“虫蚀”状脱发。这种脱发有时同样可以影响到眉毛，睫毛和胡须。二期梅毒可伴有一般症状，如疲劳、乏力，咽喉溃疡，发热，泛发性的淋巴结轻度肿大，以及肌肉和关节的疼痛。还可累及其它器官，出现肝炎，心包炎，关节炎，葡萄膜炎，胃炎或者脑膜炎等症状。
二期梅毒的诊断基于血清学检查。四不像或者梅毒典型皮疹需要血清学上排除或者确认梅毒。组织病理变化很大，临床意义不大。可以用特殊染色看到梅毒螺旋体，常位于真皮或者表皮中。典型的活动性皮损的的组织学特点是闭塞性的血管内膜炎，同时有大量血细胞，血管周围炎性浸润。结节性损害可以表现肉芽肿性、结节病样特点，伴有多种细胞浸润以及多核巨细胞。
梅毒的实验室检查
梅毒诊断中的问题
由于TP的体外培养不大可能，梅毒的诊断主要基于病原体的镜检或者是血清学检查。血清学检查是诊断梅毒最重要的方法，但是要结合临床表现和病史。病原体的检测
硬下疳可出现在血清学出现阳性的后1-3周，因此此期病原体的直接镜检是非常重要的方法。一般是通过暗神野显微镜检查皮损的分泌物，开始是40X的物镜，其后是100X的或者油镜。结果的可信度依靠检查者的经验。显微镜检查时可通过螺旋形的特异性的运动确认。大约100000/ml个螺旋体方能观察到，因此阴性并不能排除梅毒。非致病性，共生性螺旋体，如口腔的共生体，可以与TP混淆，甚至有经验的检查者也是如此。暗视野显微镜不能检查口腔皮损就是这个原因。非致病性螺旋体的出现限制了暗视野显微镜检查梅毒的口腔皮损。对于有经验的医师而说，暗神野镜检的敏感性为79-97%，特异性为77-100%。假阴性结果常由于使用了局部抗生素或者系统性小剂量的使用了抗生素。在英国，最近一项研究发现1/3住院医师暗视野检查方法上有问题。可以使用的替代方法是直接免疫荧光检查，使用特异性的FITC标记的单克隆抗体，可以区分TP和非致病性螺旋体。暗视野显微镜法也可以检查二期梅毒的分泌物。PCR检查TP的DNA在临床上相当有前景。特异性为95-97%，敏感性为91-95%。但是价格较贵，现常规应用不大可能。但是特殊部位，口腔或者直肠部的硬下疳，PCR可能是有价值的方法。
血清学检查
非特异性血清学检查
血清学可以检测IgM和IgG抗体，抗心磷脂，卵磷脂和胆固醇。阳性反应在硬下疳出现1-3周后。这些抗体可以用VDRL和RPR检测。非特异性检查更适于观测治疗，而不是筛查。非特异性检查快速，便宜。阳性并不能确认TP感染，但是可以预示有组织损伤。注意前带现象。滴度下降倍数可以参考如下：.当治疗前的滴度是1：64，治疗后是1：16，滴度下降了4倍。抗体滴度6月后下降4倍或者更多，提示梅毒的治疗有效。梅毒病期更长，血清阳性反应时间更长。晚期潜伏梅毒可能是1年后出现阳性反应。不足5%的患者在足量治疗后不能转阴，这种情况叫“血清固定”。注意VDRL和RPR的滴度并不能相互比较。因此为了跟踪滴度，需要同样的检测并在同样的实验室进行。非特异性检测的敏感性基于梅毒的分期，这也是为什么限制它们作为筛查试验的原因。一期梅毒的4-8周出现阳性，敏感性59-87%，二期梅毒敏感性达到100%。抗体滴度在晚期梅毒下降，因此敏感性同样下降。VDRL检测在晚期梅毒最高有1/4的变成阴性。一般来说，治疗后的转阴与梅毒的持续时间、滴度高低和疾病的严重程度有关。排除足量的治疗后正常人仍持续阳性表明治疗的失败，再感染或者血清学假阳性。有时低滴度的（小于1：16）常在足量治疗而没有活动性感染中出现。
非特异性检测的假阳性
非特异性检测滴度＜1：8，确证实验阴性，一般认为是假阴性结果。据报道这样的假阳性的发生率为1-20%。
假阳性可也分成急性（<6月）或者慢性假阳性结果。急性假阳性反应与感染有关（单核细胞增多症，水痘，麻疹，疟疾，布鲁氏菌病，流行性腮腺炎，性病淋巴肉芽肿）;慢性假阳性常与自身免疫性疾病和慢性炎性疾病有关（SLE，结节性多动脉炎，抗磷脂综合征，慢性肝脏疾病）。老年，妊娠，吸毒同样可以导致假阳性结果。据报道HIV感染者中，10-30%的出现假阳性。
非特异性检查假阴性
假阴性常在早期或者晚期发生。偶而假阴性结果可以在二期梅毒有有很高的滴度时出现，这种现象为前带现象。前带现象发生率最高可达2%，机制是由于不恰当的抗体与抗原比，阻止了凝集的发生。前带现象常发生在妊娠妇女和HIV感染者中。为了防止这种现象，强烈建议患者的血清至少稀释1：16以上。
特异性检查
特异性检查有FTA-ABS，TPHA，TPPA等。特异性检查用于确证非特异性检查阳性结果，TPHA/TPPA同样也可用于筛查。特异性抗螺旋体抗体与疾病的活性无关，足量治疗后常持续终生。抗螺旋体反应不能区别非性病性流行螺旋体（品他，雅司，印度痘，非性病性梅毒）和梅毒。
最常用的确证实验是FTA-ABS，现在还认为是金标准。FTA-ABS敏感性最强，尤其是早期梅毒。由于高敏感性，FTA-ABS几乎无阴性，当非特异性检查是阳性时。FTA-ABS极少的病例可发发生假阴性。假阳性结果也极少（0.35%），可以在HIV感染者，自身免疫性疾病和妊娠妇女中出现假阳性反应。当然技术性假阳性也需要考虑。一般来说，FTA-ABS在所有期梅毒中被认为是非常敏感的，但是评价荧光是主观性的，这也使该检查变得较困难和复杂，因此它不适用于筛查，但是适用于确证实验。因为需要可信，特异性，快速，自动筛查和确证实验，对于梅毒，酶免疫（EIA）最近几年发展起来。EIA同样可以用于验证阳性TPHA筛查结果。蛋白印迹技术作为确证不仅是结果的精确性，而且在可疑性条件下，如伴有自身免疫性疾病时，更有意义，特异性99%。
疾病分期的评价
非特异性检测（VDRL）和检测IgM的特异性检测对于评价疾病的分期有用，并可以作为治疗效果的基础检测。IgM抗体常在足量治疗后的3-9月仍持续存在，但是在晚期梅毒的足量治疗后最多可持续存在12-18月。
HIV感染患者的血清学
一些小样本的研究表明在HIV复合感染患者的出现非典型血清学表现。假一期和二期梅毒中常出现阴性，前带现象，血清固定以及治疗后特异性的抗体转阴。非特异生检测的假阳性最多可达11%。有时FTA-ABS也出现假阴性。另外滴度可以出现不下降，且滴度与临床症状无相关性。
先天性梅毒的血清学
母亲的IgG抗体可以通过胎盘，因皮在新生儿血液中可以发现IgG抗体。母亲的抗体21d可以消除一半。特异性IgM抗体在诊断先天性梅毒中有帮助。但是阴性结果不能排除先天性梅毒。新生儿与母亲抗体滴度相比更高可能表明先天性梅毒。
神经梅毒的诊断
神经梅毒的诊断基于临床表现，血清学检查和脑脊液的检查。为了证明CNS的诊断，可以同时检测血清学和CSF在。如果CSF的VDRL阳性，并且有炎性表现（CSF白细胞计数＞5c/ul，CSF蛋白＞0.4g/l）是神经梅毒的证据，但是要排除CSF没有血液的污染。CSF的FTA-ABS阴性可以排除CNS梅毒。
结论
- 患者血清阴性但是可疑梅毒应该2-3周后再次检查，因为血清阶段在一期梅毒中可能阴性。建议使用用暗视野显微镜检测病原体。
- 在欧洲，TPHA/TPPA，可以联合VDRL，已成为成熟的筛查试验。EIA是替代性选择。不再建议仅用非特异性检测筛查，因为可能出现假阴性结果。
- 特异怀检查的结果的不一致需要另外一个特异性的检测来验证。
- 已证明感染者应该进行定量VDRL和特异性IgM抗螺旋体抗体检测，为了评价疾病的分期和指导治疗。
- 为了检测滴度，需要在同一个试验室进行同样的试验。
参考文献PMID：17176415
评论
发表评论
欢迎交流指正